Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa duloksetyny obejmowały szereg testów oceniających potencjalne działanie genotoksyczne, rakotwórcze oraz wpływ na reprodukcję i rozwój. Analiza tych danych dostarcza istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Ocena genotoksyczności

Standardowe testy genotoksyczności przeprowadzone dla duloksetyny nie wykazały potencjału genotoksycznego substancji. Jest to istotny aspekt bezpieczeństwa, wykluczający bezpośrednie uszkadzające działanie leku na materiał genetyczny.²

Badania rakotwórczości

W badaniach rakotwórczości prowadzonych na szczurach nie wykazano jednoznacznego działania rakotwórczego duloksetyny. Zaobserwowano natomiast występowanie wielojądrzastych komórek w wątrobie, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich znaczenie kliniczne pozostają nieznane.³

U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez okres 2 lat zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych wątroby, jednak tylko przy stosowaniu dużej dawki wynoszącej 144 mg/kg/dobę. Zjawisko to wiązano z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych danych dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi nie zostało określone.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały istotne działania niepożądane duloksetyny na zdolności rozrodcze i rozwój potomstwa. U samic szczurów otrzymujących dawkę 45 mg/kg/dobę przed i podczas kojarzenia oraz we wczesnej ciąży zaobserwowano:⁵

• Zmniejszenie spożycia pokarmu i spadek masy ciała
• Zaburzenia cyklu rujowego
• Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń
• Obniżenie wskaźnika przeżycia potomstwa
• Opóźnienie wzrostu potomstwa

Te negatywne efekty występowały przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).⁶

Embriotoksyczność

W badaniach embriotoksyczności przeprowadzonych na królikach zaobserwowano większą częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego. Co istotne, efekty te występowały przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). W innym badaniu, w którym zastosowano większą dawkę duloksetyny, ale w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych.⁷

Toksyczność przed- i poporodowa

W badaniach toksyczności przed- i poporodowej przeprowadzonych na szczurach, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa. Te niekorzystne efekty obserwowano przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁸

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania na młodych szczurach, które wykazały przemijające działania neurobehawioralne oraz szereg innych efektów, w tym:⁹

• Istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu
• Indukcję enzymów wątrobowych
• Wakuolizację wątrobowo-komórkową

Efekty te obserwowano po zastosowaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych osobników. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych (NOAEL) określono na poziomie 20 mg/kg mc./dobę.¹⁰

Interpretacja danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych duloksetyny ujawniają szereg potencjalnych zagrożeń, szczególnie w kontekście rozwoju płodu i reprodukcji. Fakt występowania efektów toksycznych przy ekspozycji zbliżonej lub nawet niższej od maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) sugeruje potrzebę zachowania szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży lub planujących ciążę. Brak działania genotoksycznego jest natomiast korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa leku. Zmiany nowotworowe obserwowane u myszy przy wysokich dawkach mogą mieć ograniczone znaczenie kliniczne ze względu na ich prawdopodobny mechanizm związany z indukcją enzymów wątrobowych.¹¹