Właściwości farmakokinetyczne leku Duloxetine Medical Valley

Duloksetyna, substancja czynna preparatu Duloxetine Medical Valley dostępnego w dawkach 90 mg i 120 mg w postaci kapsułek dojelitowych twardych, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym z istotną zmiennością osobniczą (50-60%). Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru i podlega intensywnym procesom metabolicznym przy udziale enzymów oksydacyjnych, głównie CYP1A2 i polimorficznego CYP2D6, a następnie procesom sprzęgania. Zmienność międzyosobnicza wynika przede wszystkim z różnic związanych z płcią, wiekiem, paleniem tytoniu oraz aktywnością enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie duloksetyny

Duloksetyna wykazuje dobre właściwości absorpcyjne po podaniu drogą doustną. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 6 godzin od momentu przyjęcia leku. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym waha się w szerokim zakresie od 32% do 80%, ze średnią wartością wynoszącą 50%. Spożywanie pokarmu wpływa na parametry wchłaniania leku – wydłuża czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz w niewielkim stopniu redukuje stopień wchłaniania (około 11%), jednak zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja duloksetyny

Duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi, sięgającym około 96%. Lek wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Istotny jest fakt, że zaburzenia funkcji nerek lub wątroby nie wpływają na zdolność wiązania duloksetyny z białkami osocza.³

Metabolizm duloksetyny

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. W biotransformacji duloksetyny uczestniczą enzymy cytochromu P450: CYP2D6 oraz CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy, 6-metoksyduloksetyną

Badania in vitro wskazują, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z niską aktywnością enzymu CYP2D6 (tzw. wolni metabolizerzy), jednak dostępne ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest wyższe.⁴

Eliminacja duloksetyny

Okres półtrwania (t1/2) duloksetyny mieści się w zakresie od 8 do 17 godzin, przy średniej wartości wynoszącej 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 L/h do 46 L/h (średnio 36 L/h). Natomiast po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny charakteryzuje się znaczną zmiennością i wynosi od 33 do 261 L/h (średnio 101 L/h).⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Różnice związane z płcią

Wykazano istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy mężczyznami a kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy w porównaniu do mężczyzn. Jednakże ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, różnice te nie stanowią wystarczającego uzasadnienia do zalecania niższych dawek u pacjentek płci żeńskiej.⁶

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Zaobserwowano różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy młodymi kobietami a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U starszych pacjentek pole pod krzywą (AUC) jest większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy również o około 25%. Jednakże wielkość tych zmian nie jest na tyle znacząca, aby uzasadniać konieczność modyfikacji dawkowania. Zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania duloksetyny u pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) poddawanych dializie, wartości Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie wyższe w porównaniu do osób zdrowych. Dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Choroby wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) istotnie wpływają na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby obserwuje się:

• Zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• Wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3 razy
• Zwiększenie wartości AUC 3,7 razy

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Kobiety karmiące piersią

Badania dystrybucji duloksetyny w organizmie przeprowadzone u 6 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, wykazały obecność duloksetyny w mleku matki. Stężenie leku w mleku w stanie stacjonarnym stanowi około jedną czwartą stężenia duloksetyny w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg/dobę przy stosowaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę. Istotną informacją jest to, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka duloksetyny po doustnym podaniu dawki od 20 mg do 120 mg raz na dobę u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi została zbadana przy użyciu analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań klinicznych. Przewidywane na podstawie modelu stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹