Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Azoneurax

W ramach badań przedklinicznych trazodon został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa, obejmującej badania toksyczności ostrej i przewlekłej na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Wyniki badań wskazują na bardzo dobrą tolerancję substancji czynnej.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

Badania toksyczności ostrej wykazały, że dawka śmiertelna (LD50) trazodonu po podaniu doustnym wynosiła 610 mg/kg masy ciała u myszy, 486 mg/kg masy ciała u szczura oraz 560 mg/kg masy ciała u królika. Przy zastosowaniu wysokich dawek preparatu obserwowano charakterystyczne objawy, takie jak działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek oraz drgawki kloniczne.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, natomiast badania toksyczności przewlekłej wykonano na szczurach, psach i małpach. W badaniach na szczurach stwierdzono przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, co skutkowało powiększeniem wątroby. To działanie zostało zinterpretowane jako efekt nasilenia procesów metabolicznych, nie zaś jako zdarzenie patologiczne.³

Dawki śmiertelne w badaniach toksyczności przewlekłej prowadziły do podobnych działań jak obserwowane w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka bez obserwowanych działań niepożądanych (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę. Jedynie w badaniach przeprowadzonych na królikach odnotowano działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, przy względnej wartości NOAEL wynoszącej 50 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

W badaniach na psach objawy zatrucia ostrego ulegały nasileniu przy wielokrotnym podawaniu trazodonu, a wartość NOAEL określono na poziomie 10 mg/kg masy ciała na dobę. U małp działanie toksyczne leku było słabiej wyrażone w porównaniu do psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku, a wartość NOAEL wynosiła 20 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Nie wykazano wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę na płodność szczurów. Badania działania teratogennego przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (300–450 mg/kg masy ciała na dobę).⁶

W badaniach na królikach zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych, jednak wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150–450 mg/kg masy ciała na dobę).⁷

Analiza transportu łożyskowego trazodonu u szczurów nie wykazała bezpośredniego działania toksycznego na zarodki. Substancja przenikała przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym.⁸

Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu dawek przekraczających 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁹

Mutagenność

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie mutagenne trazodonu:

• Badania in vitro:
  • Testy na komórkach bakteryjnych
  • Testy na komórkach V77 chomika chińskiego
  • Testy na mysich komórkach chłoniaka
  • Testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU i ludzkich limfocytach
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy u myszy
  • Analiza metafaz chromosomowych u szczura

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało bezpośredniego działania mutagennego trazodonu.¹⁰

Potencjalne działanie rakotwórcze

Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych w związku ze stosowaniem trazodonu.¹¹

Właściwości antygenowe

Wykazano, że trazodon nie posiada właściwości antygenowych.¹²

Działanie kardiotoksyczne

Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Lek charakteryzował się niemal całkowitym brakiem działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń w zapisie elektrokardiograficznym po podawaniu dawek, które nie wywoływały hipotonii.¹³

Wpływ na czynność układu hormonalnego

Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg masy ciała powodowało nieznaczne zwiększenie stężenia prolaktyny. Działanie to ustępowało w trakcie długotrwałego podawania leku z paszą.¹⁴

Uzależnienie od leku

W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko rozwoju uzależnienia od trazodonu.¹⁵