Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Badania przedkliniczne lewetyracetamu dostępne w charakterystyce produktu leczniczego Levetiracetam Aurovitas dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego leku w kontekście jego potencjalnego stosowania u ludzi. Przeprowadzone zostały standardowe badania dotyczące farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz właściwości rakotwórczych, które nie wykazały szczególnego ryzyka dla populacji ludzkiej.¹

Hepatotoksyczność w badaniach na gryzoniach

W badaniach przedklinicznych u szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, przy ekspozycji porównywalnej do stosowanej u ludzi, obserwowano specyficzne działania niepożądane, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Zaobserwowano zmiany adaptacyjne w wątrobie obejmujące:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania wpływu lewetyracetamu na płodność i reprodukcję nie wykazały działań niepożądanych zarówno u samic jak i samców szczurów. W badaniach tych stosowano dawki do 1800 mg/kg masy ciała/dobę, co stanowi sześciokrotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m².³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała/dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu oraz nieznaczne zwiększenie występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych.⁴ Istotnym jest, że nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁵

Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) dla ciężarnych samic szczurów wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów wartość NOAEL określono na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁶

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka 1800 mg/kg mc./dobę wykazywała istotną toksyczność u ciężarnych samic. Obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu, które było związane ze zwiększoną częstością występowania nieprawidłowości układu krążenia oraz układu szkieletowego u płodów.⁷

W tych badaniach określono wartość NOAEL dla samic królików na poziomie poniżej 200 mg/kg mc./dobę, natomiast dla płodów wartość ta wynosiła 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Levetiracetam Aurovitas" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 8

Rozwój około- i poporodowy

Badania dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wartość NOAEL dla samic F0 oraz dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1 (do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki) określono na poziomie równym lub wyższym od 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁹

Badania na niedojrzałych zwierzętach

W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, przy zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (odpowiadających 6-17-krotności dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania.¹⁰

Tabela podsumowująca wyniki badań przedklinicznych lewetyracetamu