Właściwości farmakodynamiczne
Levetiracetam Aurovitas 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna leku Levetiracetam Aurovitas, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu, a dokładniej S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, który chemicznie nie wykazuje powiązań ze znanymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że substancja ta nie modyfikuje podstawowych właściwości komórkowych ani prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania laboratoryjne wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie jonów wapnia (Ca2+) w neuronach poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów Ca2+ typu N³
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca2+ z wewnątrzkomórkowych magazynów w neuronach⁴

Dodatkowo lewetyracetam częściowo znosi hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które indukowane jest przez cynk i beta-karboliny.⁵

Kluczowe odkrycie dotyczy wiązania lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) w tkance mózgowej gryzoni. Białko to uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Zaobserwowano, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A koreluje z siłą działania przeciwpadaczkowego w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Ta interakcja wydaje się mieć istotny wpływ na przeciwpadaczkowe działanie leku.⁶

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przeciw drgawkom w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych jak i pierwotnie uogólnionych, nie wywierając przy tym działania drgawkotwórczego. Główny metabolit leku jest nieaktywny farmakologicznie. Skuteczność przeciwdrgawkowa u ludzi została potwierdzona w przypadku padaczki z napadami częściowymi oraz w padaczce z napadami uogólnionymi (co wykazano w badaniach EEG dotyczących wyładowań padaczkowych oraz odpowiedzi świetlno-napadowej na przerywane bodźce świetlne), co świadczy o szerokim profilu farmakologicznym leku.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność u dorosłych została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Badania te obejmowały stosowanie lewetyracetamu w dawkach 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg na dobę, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Analiza danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego, wynosił:⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność lewetyracetamu w różnych grupach wiekowych:⁹

• Dzieci w wieku 4-16 lat: W 14-tygodniowym badaniu z udziałem 198 pacjentów, stosujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach podzielonych), u 44,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam uzyskano redukcję napadów o ≥50%, w porównaniu do 19,6% w grupie placebo. W obserwacji długoterminowej całkowite ustąpienie napadów zaobserwowano u 11,4% pacjentów na okres co najmniej 6 miesięcy oraz u 7,2% pacjentów na okres roku lub dłużej.¹⁰
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat: Badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, objęło 116 pacjentów i trwało 5 dni. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny w dawkach dostosowanych do wieku:
  • niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
  • niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

  Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Głównym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. W grupie otrzymującej lewetyracetam odpowiedź na leczenie uzyskano u 43,6% pacjentów, w porównaniu do 19,6% w grupie placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. W długoterminowej obserwacji u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów przez co najmniej rok.¹¹

• Niemowlęta poniżej 1 roku życia: W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo uczestniczyło 35 niemowląt z napadami częściowymi, z czego 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹²

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność monoterapii lewetyracetamem oceniano u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką w randomizowanym badaniu równoważności z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie objęło 576 pacjentów z samoistynmi napadami częściowymi lub wyłącznie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Pacjenci otrzymywali karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę przez okres do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej.¹³

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR, przy skorygowanej różnicy bezwzględnej wynoszącej 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). Ponad połowa pacjentów pozostawała wolna od napadów przez 12 miesięcy (56,6% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹⁴

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u określonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na terapię wspomagającą lewetyracetamem, możliwe było odstawienie jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁵

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie objęło pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych, przy czym u większości rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁶

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% odnotowano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 23,3% otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych osiągnięto u 28,6% pacjentów na co najmniej 6 miesięcy oraz u 21,0% pacjentów na rok lub dłużej.¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u pacjentów dorosłych, młodzieży oraz niewielkiej liczby dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie objęło pacjentów z różnymi zespołami klinicznymi, takimi jak: młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się.¹⁸

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o co najmniej 50% osiągnięto u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 45,2% otrzymujących placebo. W długoterminowej obserwacji całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych odnotowano u 47,4% pacjentów na okres co najmniej 6 miesięcy oraz u 31,5% pacjentów na rok lub dłużej.¹⁹