Właściwości farmakokinetyczne
Levetiracetam Aurovitas 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który cechuje dobra rozpuszczalność i wysoka przenikliwość przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny leku wykazuje liniowość, z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Podczas terapii wielokrotnej nie obserwuje się zmian w klirensie leku, a parametry farmakokinetyczne nie wykazują istotnych różnic związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym pacjenta. Co ważne, profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Szczególną cechą lewetyracetamu jest możliwość przewidywania stężenia leku w osoczu na podstawie podanej dawki doustnej, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość wynika z całkowitego i liniowego wchłaniania substancji, co eliminuje konieczność regularnego monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas terapii.²

Badania wykazały istotną korelację między stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężeń ślina-osocze waha się w zakresie od 1 do 1,7 dla preparatu w postaci tabletek, a oznaczenia wykonywane są zazwyczaj po 4 godzinach od podania leku w przypadku roztworu doustnego.³

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym z niemal całkowitą biodostępnością sięgającą 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po 1,3 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny ustala się po 2 dniach regularnego stosowania preparatu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne w osoczu wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast w przypadku terapii wielokrotnej dawką 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Istotnym jest fakt, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości podanej dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁴

Dystrybucja

Na obecną chwilę brakuje szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek organizmu człowieka. Zarówno sam lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, wykazują minimalne wiązanie z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji leku wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg masy ciała, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.⁵

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. Główny szlak metaboliczny (odpowiadający za przekształcenie 24% dawki) polega na enzymatycznej hydrolizie grupy acetamidowej. W wyniku tej przemiany powstaje główny metabolit leku – ucb L057, który nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Co istotne, proces ten nie zachodzi przy udziale izoenzymów cytochromu P450 wątroby, ale ma miejsce w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi.⁶

Zidentyfikowano także dwa inne, mniej znaczące metabolity lewetyracetamu:

• Powstający w wyniku hydroksylacji pierścienia pirolidynowego (stanowiący 1,6% dawki)
• Powstający w procesie otwarcia pierścienia pirolidynowego (stanowiący 0,9% dawki)

Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% podanej dawki leku.⁷

W badaniach nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁸

Badania in vitro wskazują, że ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz aktywności hydroksylazy epoksydowej. Dodatkowo, lewetyracetam nie wpływa in vitro na proces glukuronidacji kwasu walproinowego.⁹

W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam wykazuje minimalne działanie lub nie wpływa wcale na CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Może natomiast powodować łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4. Zarówno dane z badań in vitro, jak i analizy interakcji in vivo z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną sugerują, że nie należy spodziewać się znaczącej indukcji enzymatycznej podczas stosowania leku. W związku z tym, ryzyko istotnych klinicznie interakcji lewetyracetamu z innymi lekami lub odwrotnie jest bardzo niskie.¹⁰

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i pozostaje niezależny od dawki, drogi podania oraz częstości podawania. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹¹

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie przez nerki – średnio 95% podanej dawki jest wydalane z moczem, z czego około 93% w ciągu pierwszych 48 godzin. Wydalanie z kałem stanowi marginalną drogę eliminacji leku (około 0,3% dawki). W pierwszych 48 godzinach całkowite wydalanie nerkowe obejmuje zarówno lewetyracetam (66% dawki), jak i jego główny metabolit – ucb L057 (24% dawki).¹²

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast dla jego głównego metabolitu – ucb L057 – wartość ta jest znacznie wyższa i wynosi 4,2 ml/min/kg masy ciała. Dane te sugerują, że lewetyracetam jest eliminowany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następującą po niej reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit, oprócz filtracji kłębuszkowej, podlega również aktywnemu wydzielaniu kanalikowemu. Co istotne, wydalanie lewetyracetamu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne implikacje kliniczne w populacji pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% – do 10-11 godzin. Zmiana ta jest spowodowana fizjologicznym obniżeniem wydolności nerek, występującym w tej grupie wiekowej.¹⁴

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

Pozorny całkowity klirens zarówno lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹⁵

U pacjentów dorosłych w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu – do około 25 godzin w okresach między dializami. Podczas hemodializy okres ten ulega skróceniu do około 3,1 godziny. Standardowa 4-godzinna sesja hemodializy umożliwia usunięcie około 51% lewetyracetamu z organizmu pacjenta.¹⁶

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens leku ulega zmniejszeniu o ponad 50%, co wynika głównie ze współistniejących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg masy ciała) dzieciom z padaczką w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6,0 godzin. Klirens leku przeliczany na masę ciała jest w tej grupie pacjentów o około 30% wyższy niż u dorosłych z padaczką.¹⁸

W przypadku terapii wielokrotnej dawkami 20-60 mg/kg masy ciała/dobę u dzieci z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, a stężenie maksymalne w osoczu pojawia się od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Obserwuje się liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia maksymalnego oraz pola pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens lewetyracetamu osiąga wartość 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁹

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wskazują, że okres półtrwania w tej grupie wiekowej jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens jest szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu do wartości u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).²⁰

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów w przedziale wiekowym od 1 miesiąca do 16 lat wykazała istotną współzależność między masą ciała a pozornym klirensem (klirens zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętością dystrybucji. Również wiek pacjenta wpływał na oba te parametry, przy czym efekt ten był najsilniej wyrażony u młodszych dzieci i stopniowo malał wraz z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.²¹

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano około 20% wzrost pozornego klirensu lewetyracetamu podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²²