Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Normeg

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Normeg, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, obejmującym ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wskazują na istnienie szczególnego ryzyka dla ludzi podczas stosowania tego leku w dawkach terapeutycznych.¹

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach na gryzoniach, zwłaszcza na szczurach, a w mniejszym stopniu na myszach, po ekspozycji na lewetyracetam zbliżonej do ekspozycji u ludzi, zaobserwowano pewne zmiany, które nie występowały w badaniach klinicznych, lecz mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Zmiany te dotyczyły głównie wątroby i obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby – będące reakcją adaptacyjną organizmu
• Przerost środkowej części zrazika – wskazujący na aktywację mechanizmów metabolicznych
• Nacieczenie tłuszczowe – sugerujące zmiany w metabolizmie lipidów
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu – odzwierciedlające zmiany funkcjonalne w wątrobie

Te zmiany wątrobowe były interpretowane jako reakcje adaptacyjne organizmu na podawanie leku, a nie jako zmiany o charakterze toksycznym wymagające szczególnej uwagi klinicznej.

Wpływ na płodność i rozród

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu lewetyracetamu na płodność i rozród. U szczurów, zarówno samic jak i samców, nie zaobserwowano negatywnego wpływu na zdolności reprodukcyjne nawet przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Brak niekorzystnych efektów obserwowano zarówno w pokoleniu F1, jak i u ich rodziców.³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD, embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu wynoszące 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg/dobę, zaobserwowano:⁴

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie liczby zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Co istotne, nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych nawet przy najwyższej testowanej dawce. Ustalono następujące poziomy dawek, po których nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL):⁵

• Dla ciężarnych samic szczurów: 3600 mg/kg mc./dobę (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²)
• Dla płodów szczurzych: 1200 mg/kg mc./dobę

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

Na królikach przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego, stosując dawki lewetyracetamu 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa dawka 1800 mg/kg/dobę powodowała:⁶

• Istotne działanie toksyczne u ciężarnych samic
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi

Ustalony poziom NOAEL w badaniach na królikach wyniósł:<sup data-drug="Normeg" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 7

• Dla samic królików: <200 mg/kg mc./dobę
• Dla płodów króliczych: 200 mg/kg mc./dobę (równowartość MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Rozwój okołoporodowy i poporodowy

Badania rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Nawet przy najwyższej testowanej dawce (1800 mg/kg/dobę) nie zaobserwowano negatywnego wpływu na samice F0 ani na przeżywalność, wzrost i rozwój potomstwa F1 do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Poziom NOAEL ustalono na ≥1800 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 6-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁸

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono również badania na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, podając lewetyracetam w dawkach do 1800 mg/kg mc./dobę (odpowiadających 6-17-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m²). W standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju i dojrzewania nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, co sugeruje bezpieczeństwo stosowania leku u młodych osobników.⁹

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego – dane porównawcze

Przeprowadzone badania przedkliniczne dla lewetyracetamu (Normeg) wykazały korzystny profil bezpieczeństwa, co potwierdza odpowiedni margines bezpieczeństwa dla stosowania klinicznego tego leku u ludzi. Obserwowane zmiany w wątrobie gryzoni miały charakter adaptacyjny, a wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy był minimalny u szczurów i wystąpił tylko przy wysokich dawkach u królików. Zarówno płodność, jak i rozwój poporodowy nie były zaburzone nawet przy wielokrotności dawek stosowanych u ludzi.¹⁰