Właściwości farmakodynamiczne leku Normeg

Normeg należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowany jako inne leki przeciwpadaczkowe i oznaczony kodem ATC: N03AX14. Substancją czynną produktu jest lewetyracetam, pochodna pirolidonu (dokładniej S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która pod względem chemicznym nie wykazuje pokrewieństwa z innymi, aktualnie stosowanymi substancjami przeciwpadaczkowymi. ¹

Mechanizm działania

Pełny mechanizm działania lewetyracetamu wciąż nie został całkowicie wyjaśniony. Wyniki badań przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że substancja ta nie powoduje zmian w podstawowych właściwościach komórek ani nie zaburza prawidłowych procesów przewodnictwa nerwowego. ²

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez dwa mechanizmy: częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N oraz ograniczanie uwalniania jonów wapnia zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo, lewetyracetam częściowo znosi hamujące działanie cynku i beta-karboliny na prądy bramkowane przez GABA i glicynę. ³

Szczególnie istotne jest wiązanie się lewetyracetamu ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, które zostało zidentyfikowane jako białko pęcherzyków synaptycznych 2A. Białko to uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neuroprzekaźników. Zaobserwowano korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka 2A a siłą ich działania przeciwpadaczkowego, co wykazano w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A odgrywa istotną rolę w mechanizmie przeciwpadaczkowego działania tego leku. ⁴

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych jak i pierwotnie uogólnionych, przy czym sam nie działa drgawkotwórczo. Warto podkreślić, że główny metabolit lewetyracetamu nie wykazuje aktywności przeciwdrgawkowej. ⁵

Skuteczność przeciwdrgawkowa u ludzi została potwierdzona zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co udokumentowano poprzez obserwację wyładowań padaczkowych w EEG oraz odpowiedzi świetlno-napadowej w EEG na przerywane bodźce świetlne. Te obserwacje potwierdzają szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. ⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została udowodniona w trzech badaniach porównawczych z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach tych stosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Analiza zsumowanych danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o co najmniej 50% w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił odpowiednio 27,7%, 31,6% i 41,3% dla dawek 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg lewetyracetamu. W grupie otrzymującej placebo odsetek ten wynosił zaledwie 12,6%. ⁷

Terapia wspomagająca u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat została potwierdzona w badaniu porównawczym z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby na grupie 198 pacjentów przez okres 14 tygodni. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc. na dobę, podzielonej na dwie dawki. Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej w porównaniu do okresu odniesienia stwierdzono u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie długotrwałej kontynuacji leczenia zaobserwowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów. ⁸

Terapia wspomagająca u niemowląt i młodszych dzieci

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, leczonych przez 5 dni. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny w dawkach dobowych zależnych od wieku:

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę ⁹
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę ¹⁰

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie, definiowany jako procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych. Ocena opierała się na 48-godzinnym zapisie wideo-EEG analizowanym przez niezależnego, zaślepionego specjalistę. ¹¹

Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych. Długotrwała terapia wykazała, że u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. ¹²

Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, przy czym jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy. ¹³

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym lewetyracetam z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Kryterium włączenia do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. ¹⁴

Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400–1200 mg na dobę lub lewetyracetam w dawce 1000–3000 mg na dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR, przy skorygowanej różnicy bezwzględnej wynoszącej zaledwie 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). ¹⁵

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną udało się odstawić jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych pacjentów z 69), którzy pozytywnie odpowiedzieli na lewetyracetam w terapii wspomagającej. ¹⁶

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Uczestnikami badania byli pacjenci w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości badanych zdiagnozowano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. ¹⁷

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie o 50% lub więcej liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dłuższa obserwacja wykazała całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów oraz na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów. ¹⁸

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami PGTC, odpowiadającą różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). ¹⁹

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg na dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc. na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów oraz na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów. ²⁰