Właściwości farmakokinetyczne
Normeg 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Normeg (lewetyracetam)

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Normeg, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie w organizmie. Jest to związek o dobrej rozpuszczalności i wysokiej przenikliwości, wykazujący profil farmakokinetyczny o charakterze liniowym z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Podczas terapii długoterminowej nie obserwuje się zmian klirensu, a profil farmakokinetyczny pozostaje niezależny od płci, rasy czy rytmu dobowego pacjenta. Co istotne, właściwości farmakokinetyczne są porównywalne u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką.¹

Pełna i liniowa absorpcja lewetyracetamu pozwala na przewidywanie stężenia leku w osoczu na podstawie podanej dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Dzięki tej właściwości monitorowanie stężenia lewetyracetamu w osoczu nie jest konieczne w rutynowej praktyce klinicznej. Wykazano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie i osoczu, gdzie stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1 do 1,7 po podaniu leku w postaci tabletek i 4 godziny po podaniu roztworu doustnego.²

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając całkowitą biodostępność na poziomie blisko 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu jest osiągane już po 1,3 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny ustala się po 2 dniach przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Wartości Cmax wynoszą zazwyczaj 31 μg/ml po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg oraz 43 μg/ml po zastosowaniu dawki 1000 mg dwa razy na dobę w leczeniu długoterminowym. Co istotne, stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości dawki ani od spożywania posiłków.³

Dystrybucja

Brak jest dokładnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do poszczególnych tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit charakteryzują się minimalnym wiązaniem z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie.<sup data-drug="Normeg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej z wytworzeniem metabolitu ucb L057, który pozostaje nieaktywny farmakologicznie. Proces ten zachodzi w różnych tkankach organizmu, włączając komórki krwi, i nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁵

Zidentyfikowano również dwa dodatkowe metabolity o mniejszym znaczeniu: jeden powstający poprzez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej lewetyracetamu ani jego głównego metabolitu in vivo.⁶

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto, lewetyracetam nie wpływa na glukuronidację kwasu walproinowego in vitro.⁷

W badaniach na ludzkich hepatocytach lewetyracetam wykazywał niewielki wpływ lub nie wpływał wcale na CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Odnotowano natomiast łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4, jednakże badania in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znacznej aktywacji enzymatycznej in vivo. Z tego powodu interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub przy podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Lek jest wydalany głównie z moczem – średnio 95% dawki (około 93% zostaje wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko około 0,3% dawki.⁹

W ciągu pierwszych 48 godzin łączne wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., natomiast ucb L057 – 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie drogą filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit jest wydalany zarówno przez aktywne wydzielanie kanalikowe, jak i filtrację kłębuszkową.¹⁰

Wydalanie lewetyracetamu wykazuje silną współzależność od klirensu kreatyniny, co stanowi istotną informację kliniczną przy dostosowywaniu dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania o około 40% (10-11 godzin) w porównaniu z osobami młodszymi. Jest to bezpośrednio związane ze zmniejszoną wydolnością nerek charakterystyczną dla tej populacji pacjentów.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje silną współzależność z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie klirensu kreatyniny.¹³

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem okres półtrwania leku znacząco się wydłuża i wynosi około 25 godzin w okresie między dializami. Podczas standardowej, 4-godzinnej dializy okres półtrwania skraca się do około 3,1 godziny, a z organizmu usuwane jest około 51% lewetyracetamu.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby odnotowano zmniejszenie klirensu leku o ponad 50%, co wynikało głównie ze współistniejących zaburzeń czynności nerek.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką w wieku 6-12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosił 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała był około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁶

W przypadku podawania wielokrotnego (dawki 20-60 mg/kg mc. na dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występowało po 0,5-1,0 godzinie od przyjęcia leku. Zaobserwowano liniowe wchłanianie aż do uzyskania stężenia maksymalnego i proporcjonalne zwiększanie obszaru pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens lewetyracetamu – 1,1 ml/min/kg mc.¹⁷

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

U najmłodszych pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano już po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) w porównaniu z dorosłymi (0,96 ml/min/kg mc.).¹⁸

Analiza populacyjna

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała była czynnikiem istotnie wpływającym na pozorny klirens (klirens zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętość dystrybucji leku. Również wiek pacjenta wpływał na parametry farmakokinetyczne, jednak wpływ ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejszał się wraz z wiekiem, tracąc znaczenie u dzieci w wieku około 4 lat.¹⁹

Ponadto, przeprowadzone analizy populacyjne wykazały wzrost pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy, co może mieć znaczenie kliniczne przy łączeniu lewetyracetamu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.²⁰