Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Depakine

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa walproinianu sodu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku Depakine. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość uzyskane z badań przedklinicznych.¹

Potencjał genotoksyczny

Walproinian nie wykazywał działania mutagennego w testach bakteryjnych ani w badaniach in vitro na komórkach chłoniaka myszy. Substancja nie indukowała również naprawy DNA w hodowlach pierwotnych hepatocytów szczura. Jednakże wyniki badań in vivo okazały się niejednoznaczne i zależne od drogi podania.²

W przypadku podania doustnego, które jest główną drogą podania u ludzi, walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących cech letalnych u myszy. Z kolei po podaniu dootrzewnowym zaobserwowano zwiększenie pękania nici DNA i uszkodzenia chromosomów u gryzoni.³

W badaniach klinicznych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem odnotowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych w porównaniu z nieleczonymi zdrowymi osobami. Wyniki te są jednak niejednoznaczne przy porównaniu danych pacjentów leczonych walproinianem z danymi nieleczonych pacjentów z padaczką. Znaczenie kliniczne tych wyników dotyczących DNA i chromosomów pozostaje nieustalone.⁴

Potencjał rakotwórczy

Konwencjonalne badania dotyczące działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem walproinianu.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Walproinian wykazywał działanie teratogenne u gryzoni i królików, powodując wady rozwojowe wielu narządów. To działanie zaobserwowano zarówno u myszy, szczurów, jak i królików.⁶

U potomstwa myszy i szczurów narażonych na walproinian w życiu płodowym stwierdzono zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu. Co istotne, pewne zmiany behawioralne obserwowano również w drugim pokoleniu oraz (w mniejszym stopniu) w trzecim pokoleniu myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki w życiu płodowym. Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk, jak również ich znaczenie kliniczne, nie zostały w pełni wyjaśnione.⁷

Badania na zwierzętach wykazały ponadto, że narażenie na walproinian w życiu płodowym prowadzi do zmian morfologicznych i funkcjonalnych układu słuchowego u szczurów i myszy.⁸

Wpływ na jądra i płodność męską

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych zwierząt zaobserwowano istotne zmiany w jądrach. U dorosłych szczurów otrzymujących doustnie dawkę 400 mg/kg m.c./dobę oraz u dorosłych psów otrzymujących 150 mg/kg m.c./dobę odnotowano:⁹

• Zwyrodnienia jąder
• Zanik jąder
• Nieprawidłowości w spermatogenezie
• Zmniejszenie masy jąder

Poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – ang. No Observed Adverse Effect Level) dla tych parametrów wynosił 270 mg/kg m.c./dobę u dorosłych szczurów i 90 mg/kg m.c./dobę u dorosłych psów. Porównania marginesu bezpieczeństwa na podstawie ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazują, że margines bezpieczeństwa może nie istnieć.¹⁰

U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder występowało jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg m.c./dobę dootrzewnowo lub dożylnie), bez towarzyszących zmian histopatologicznych. Po podaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg m.c./dobę) nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze samców. Na podstawie tych wyników młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach w porównaniu z osobnikami dorosłymi.¹¹

Znaczenie kliniczne wyników badań dotyczących wpływu walproinianu na jądra w populacji dzieci i młodzieży pozostaje niewyjaśnione.¹²

Wpływ na płodność

W badaniu płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg m.c./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców. Jednak u ludzi niepłodność męska została zidentyfikowana jako możliwe działanie niepożądane związane ze stosowaniem leku.¹³