Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych walproinianu sodu

Walproinian sodu, substancja czynna produktu leczniczego DEPAKINE 400 mg (400 mg/4 ml) w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla efektywności terapeutycznej i bezpieczeństwa stosowania. W niniejszym opracowaniu przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tego leku, z uwzględnieniem różnic występujących w populacji pediatrycznej.¹

Biodostępność i dystrybucja walproinianu sodu

Biodostępność

Biodostępność walproinianu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%, co świadczy o niemal całkowitym wchłanianiu substancji czynnej z przewodu pokarmowego. W przypadku podania pozajelitowego biodostępność jest pełna.²

Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji walproinianu jest głównie ograniczona do krwi i do ulegającego szybkiej wymianie płynu zewnątrzkomórkowego. Walproinian wykazuje zdolność przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz tkanki mózgowej, co ma kluczowe znaczenie dla jego działania przeciwdrgawkowego.³

Przenikanie przez barierę łożyskową

Istotną właściwością farmakokinetyczną walproinianu jest jego zdolność do przenikania przez barierę łożyskową, obserwowana zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Badania wykazały, że u zwierząt walproinian przenika przez łożysko w podobnym stopniu jak u ludzi. W opublikowanych badaniach klinicznych oceniano stężenie walproinianu w krwi pępowinowej podczas porodu. Stężenie walproinianu w surowicy w pępowinie, reprezentujące stężenie u płodu, było podobne lub nieznacznie wyższe niż stężenie oznaczane u matki. Dane te mają istotne znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w wieku rozrodczym i w ciąży.⁴

Wiązanie z białkami osocza

Walproinian w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami krwi, a stopień tego wiązania jest zależny od dawki leku. Ten parametr farmakokinetyczny ma znaczenie przy interpretacji stężeń terapeutycznych oraz przy ocenie możliwości usuwania leku z organizmu podczas dializy.⁵

Kluczowe parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania

Okres półtrwania walproinianu sodu wynosi 15-17 godzin. Jest to istotny parametr determinujący częstość podawania leku.⁶

Stężenie terapeutyczne

Minimalne stężenie leku w surowicy, niezbędne do uzyskania skuteczności terapeutycznej, wynosi 40-50 mg/l, przy czym zakres terapeutyczny zawiera się w przedziale od 40 do 100 mg/l. Jest to istotna informacja dla klinicystów prowadzących terapię i monitorujących pacjentów. W przypadku utrzymywania się stężenia leku powyżej 200 mg/l, konieczna jest redukcja dawki ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.⁷

Osiąganie stanu stacjonarnego

Stężenia walproinianu w stanie stacjonarnym w surowicy osiągane są stosunkowo szybko, w ciągu 2 do 4 dni od rozpoczęcia regularnego podawania leku. Ta cecha farmakokinetyczna pozwala na szybkie osiągnięcie efektu terapeutycznego.⁸

Metabolizm i eliminacja walproinianu

Główne szlaki metaboliczne

Walproinian podlega intensywnej przemianie metabolicznej w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym (glukuronidacja) – najważniejsza droga biotransformacji walproinianu (około 40%)
• Beta-utlenianie

W procesie glukuronidacji uczestniczą głównie trzy izomorficzne formy enzymu UDP-glukuronylotransferazy: UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7.⁹

Wpływ na enzymy metabolizujące

W przeciwieństwie do większości innych leków przeciwdrgawkowych, walproinian nie indukuje enzymów wchodzących w skład cytochromu P-450. Dzięki temu nie przyspiesza swojego własnego metabolizmu ani metabolizmu innych leków, takich jak środki estrogenowo-progesteronowe i doustne leki przeciwzakrzepowe. Ta cecha farmakokinetyczna ma korzystny wpływ na stabilność stężeń terapeutycznych oraz zmniejsza ryzyko interakcji lekowych.¹⁰

Eliminacja

Walproinian jest wydalany głównie z moczem po przemianie metabolicznej. W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek lub poddawanych dializoterapii istotne jest, że walproinian może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, jednak hemodializa usuwa tylko niezwiązaną z białkami osocza frakcję walproinianu, która stanowi około 10% całkowitej ilości leku.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka walproinianu wykazuje znaczące różnice w populacji pediatrycznej w zależności od wieku. Można wyróżnić następujące prawidłowości:

Szczególną uwagę należy zwrócić na okres półtrwania walproinianu u niemowląt poniżej dwóch miesięcy życia. W przeglądzie literatury naukowej wykazano znaczną zmienność tego parametru, z wartościami wahającymi się od 1 do 67 godzin. Ta duża zmienność ma istotne znaczenie kliniczne i powinna być brana pod uwagę przy ustalaniu schematu dawkowania u najmłodszych pacjentów.¹²