Specjalne ostrzeżenia
Depakine

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania DEPAKINE 400 mg (400 mg/4 ml)

Walproinian sodu (Depakine) wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia może powodować zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub pojawienie się nowego typu napadów, szczególnie w kontekście zmiany jednocześnie stosowanego leku przeciwpadaczkowego, interakcji farmakokinetycznej, toksyczności lub przedawkowania.¹

Ciężkie uszkodzenie wątroby

Raportowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, które niekiedy kończyły się zgonem. Grupy największego ryzyka to przede wszystkim niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką, przyjmujące politerapię przeciwpadaczkową, a szczególnie pacjenci z padaczką i uszkodzeniem mózgu, opóźnionym rozwojem psychomotorycznym, wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi (w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, niedoborem karnityny, zaburzeniami cyklu mocznikowego) oraz mutacjami POLG. U dzieci powyżej 3 lat ryzyko to znacząco się zmniejsza.²

Zaburzenia czynności wątroby obserwowano najczęściej w pierwszych 6 miesiącach leczenia, głównie między 2 a 12 tygodniem terapii, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych.³

Wczesne rozpoznanie uszkodzenia wątroby

Wczesna diagnoza opiera się głównie na objawach klinicznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na dwa typy objawów mogących wystąpić przed pojawieniem się żółtaczki, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka:⁴

• niespecyficzne objawy ogólne o nagłym początku – osłabienie, brak apetytu, senność, czasami powtarzające się wymioty i bóle brzucha⁵
• nawrót napadów padaczkowych pomimo właściwie prowadzonego leczenia⁶

Pacjent lub jego rodzina powinni być poinstruowani, aby w przypadku wystąpienia powyższych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem. Oprócz badania klinicznego należy wykonać laboratoryjne testy oceniające czynność wątroby.⁷

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia i podczas pierwszych 6 miesięcy terapii należy okresowo monitorować czynność wątroby. W przypadku zmian w jednocześnie stosowanych produktach leczniczych mających wpływ na wątrobę (zwiększenie lub dodanie dawki), należy wznowić monitorowanie czynności wątroby.⁸

Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają testy związane z syntezą białek, szczególnie czas protrombinowy (PT). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowego czasu protrombinowego, zwłaszcza gdy towarzyszą mu inne nieprawidłowości (znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i podwyższona aktywność aminotransferaz), lekarz powinien przerwać leczenie walproinianem sodu. Jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje salicylany, należy również przerwać ich stosowanie, gdyż mają one tę samą drogę metaboliczną.⁹

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko raportowano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które mogą zakończyć się zgonem. Najbardziej narażone są małe dzieci, a ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpadaczkowych. Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zgonu.¹⁰

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje również podczas stosowania walproinianu sodu.¹¹

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci i ich opiekunowie powinni być poinformowani o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku pojawienia się myśli samobójczych.¹²

Jednoczesne stosowanie karbapenemów

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów ze względu na ryzyko interakcji lekowych.¹³

Pacjenci z chorobami mitochondrialnymi

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. Szczególnie często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.¹⁴

Należy podejrzewać zaburzenia związane z POLG u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy takie jak:¹⁵

• niewyjaśniona encefalopatia
• lekooporna padaczka (ogniskowa, mioklonia)
• stan padaczkowy
• opóźnienia w rozwoju
• regresja czynności psychoruchowych
• neuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa
• miopatia
• ataksja móżdżkowa
• oftalmoplegia
• powikłana migrena z aurą w okolicy potylicznej

Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z aktualną praktyką kliniczną dotyczącą diagnostyki takich zaburzeń.¹⁶

Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii

W przypadku podejrzenia niedoboru enzymatycznego cyklu mocznikowego, przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykonać badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii.¹⁷

Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii

Podawanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, która z kolei może prowadzić do hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej. Inne objawy hipokarnitynemii mogą obejmować:¹⁸

• toksyczne działanie na wątrobę
• hipoglikemia hipoketotyczna
• miopatia, w tym kardiomiopatia
• rabdomioliza
• zespół Fanconiego

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem hipokarnitynemii to:¹⁹

• pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zaburzeniami związanymi z karnityną
• pacjenci z zaburzonym spożyciem karnityny
• pacjenci w wieku poniżej 10 lat
• pacjenci stosujący jednocześnie leki skoniugowane z piwalanem lub inne leki przeciwpadaczkowe

Pacjentów należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy hiperamonemii, takie jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. W przypadku zaobserwowania objawów hipokarnitynemii należy rozważyć suplementację karnityny.²⁰

Pacjenci z pierwotnym układowym niedoborem karnityny i wyrównaną hipokarnitynemią mogą być leczeni walproinianem tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko i nie ma alternatywnej terapii. U tych pacjentów należy wdrożyć monitorowanie karnityny.²¹

Pacjentów ze współistniejącym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy ostrzec o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu i rozważyć u nich suplementację karnityny.²²

Nasilone napady drgawkowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów podczas stosowania walproinianów zamiast poprawy może wystąpić przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych lub pojawienie się nowych rodzajów napadów. Pacjenci powinni być poinformowani, aby w przypadku nasilenia się napadów niezwłocznie skonsultowali się z lekarzem.²³

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy terapii należy wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka.²⁴

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. W takim przypadku zaleca się wykonanie dokładniejszych testów laboratoryjnych (szczególnie czasu protrombinowego) w celu dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań.²⁵

U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii poprzedzonej oceną korzyści terapeutycznej w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki.²⁶

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat ze względu na ryzyko hepatotoksyczności.²⁷

Przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem operacyjnym oraz w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych obejmujących morfologię krwi z rozmazem (w tym liczbę płytek), czas krwawienia i testy krzepnięcia.²⁸

U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę i ryzyko krwawień.²⁹

U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia wolnej frakcji kwasu walproinowego w surowicy, co może wymagać zmniejszenia dawki leku.³⁰

Ze względu na rzadkie przypadki zapalenia trzustki, w razie wystąpienia ostrych bólów brzucha (również przed zabiegiem chirurgicznym) zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. Jeśli wystąpi zapalenie trzustki, leczenie walproinianem sodu należy przerwać.³¹

Walproinianu sodu nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów cyklu mocznikowego ze względu na ryzyko hiperamonemii i śpiączki.³²

U dzieci z niewyjaśnionymi objawami ze strony przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), epizodami śpiączki, opóźnieniem rozwoju umysłowego lub przypadkami zgonów noworodków/dzieci w rodzinie, przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykonać badania metaboliczne, w szczególności oznaczenie stężenia amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.³³

Walproinian sodu w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku względem potencjalnego ryzyka.³⁴

U pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masy ciała. Pacjent powinien być poinformowany o tym ryzyku przed rozpoczęciem leczenia i należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizacji.³⁵

Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu.³⁶

Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia walproinianem.³⁷

Walproinian sodu jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, co może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników testów na obecność ciał ketonowych u pacjentów chorych na cukrzycę.³⁸

Program zapobiegania ciąży

Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny, a u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym występuje duże ryzyko wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych.³⁹

Przeciwwskazania do stosowania Depakine

Depakine jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:⁴⁰

• leczenie padaczki w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia;
• u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.

Warunki programu zapobiegania ciąży

Lekarz przepisujący Depakine musi upewnić się, że:⁴¹

• w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, zagwarantowano jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do jego minimalizacji
• u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę
• pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym
• pacjentka rozumie konieczność przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia
• pacjentka została poinstruowana o antykoncepcji i jest w stanie stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia walproinianem
• pacjentka rozumie konieczność regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki
• pacjentka rozumie konieczność konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy planuje ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji
• pacjentka rozumie konieczność niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w razie zajścia w ciążę
• pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki
• pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem)

Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę.⁴²

Dziewczęta

Lekarze przepisujący Depakine muszą zapewnić, aby:⁴³

• rodzice/opiekunowie dziewczynek zrozumieli konieczność kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi miesiączka
• rodzice/opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła miesiączka, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym

U pacjentek, u których wystąpiła miesiączka, lekarz przepisujący musi corocznie oceniać potrzebę dalszej terapii walproinianem i rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dążyć do zamiany leczenia na alternatywne u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości.⁴⁴

Test ciążowy

Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży.⁴⁵

Zapobieganie ciąży

Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentkom należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży, a jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, należy im zapewnić poradę w tym zakresie.⁴⁶

Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej niezależną od użytkownika, jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji.⁴⁷

Produkty lecznicze zawierające estrogen

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających estrogen, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, może zmniejszać skuteczność walproinianu. Lekarz powinien monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub nastroju) podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia produktami zawierającymi estrogen.⁴⁸

Warto zaznaczyć, że walproinian nie zmniejsza skuteczności antykoncepcji hormonalnej.⁴⁹

Coroczne kontrole leczenia

Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim lekiem dla pacjentki. Podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem oraz upewnić się, że pacjentka zrozumiała jego treść.⁵⁰

Planowanie ciąży

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wesprzeć ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny.⁵¹

W razie zajścia w ciążę

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty doświadczonego w postępowaniu w razie wad wrodzonych po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży.⁵²

Rola farmaceuty

Farmaceuta musi upewnić się, że:⁵³

• każdorazowo podczas wydania walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjenta oraz rozumie jej treść
• pacjentka została pouczona o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w razie planowania ciąży lub jej podejrzewania

Materiały edukacyjne

Aby pomóc pracownikom opieki zdrowotnej i pacjentkom uniknąć narażenia na walproinian podczas ciąży, podmiot odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjenta.⁵⁴

Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem u specjalisty.⁵⁵

Stosowanie u pacjentów płci męskiej

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem.⁵⁶

Lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.⁵⁷

Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić alternatywne możliwości leczenia. Zaleca się w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki.⁵⁸

Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta.⁵⁹

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Depakine zawiera 55,35 mg sodu w 400 mg walproinianu sodu, co odpowiada 2,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.⁶⁰