Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Depakine 400 mg (400 mg/4 ml)

Wpływ walproinianu na płodność, ciążę i laktację

Walproinian sodu (Depakine) wykazuje istotny wpływ na płodność, przebieg ciąży oraz możliwość karmienia piersią. Przedstawione poniżej informacje stanowią kluczowe wytyczne dla lekarzy prowadzących terapię u pacjentów w wieku rozrodczym, kobiet ciężarnych i karmiących, a także mężczyzn planujących poczęcie dziecka.¹

Przeciwwskazania i ograniczenia stosowania

Walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Podobnie, lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, z wyjątkiem sytuacji, gdy spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.²

Ryzyko teratogenne i wpływ na płód

Zarówno monoterapia jak i terapia złożona walproinianem podczas ciąży wiążą się z istotnymi nieprawidłowościami u dziecka. Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych w porównaniu z populacją nienarażoną na walproinian. Udowodniono, że walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.³

Wady wrodzone po narażeniu wewnątrzmacicznym

Metaanaliza obejmująca rejestry i badania kohortowe wykazała występowanie ciężkich wrodzonych wad rozwojowych u około 11% dzieci kobiet z padaczką stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży, co stanowi istotnie większe ryzyko niż w populacji ogólnej (około 2-3%). U dzieci narażonych w okresie życia płodowego na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian, ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych jest większe niż u dzieci narażonych na terapię wielolekową niezawierającą walproinianu.⁴

Ryzyko rozwoju wad jest zależne od dawki zarówno w monoterapii, jak i w terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Jednakże nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.⁵

Najczęstsze rodzaje wad rozwojowych po ekspozycji na walproinian to:

• Wady cewy nerwowej⁶
• Dysmorfizm twarzy⁷
• Rozszczep wargi i podniebienia⁸
• Kraniostenoza⁹
• Wady serca¹⁰
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego¹¹
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)¹²
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu¹³

Narażenie na walproinian w życiu płodowym może powodować również:

• Zaburzenia słuchu lub głuchotę – z powodu wad rozwojowych ucha i/lub nosa (efekt wtórny) oraz bezpośredniego działania toksycznego na słuch. Opisano przypadki zarówno głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej lub zaburzeń słuchu, przy czym w większości przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia.¹⁴
• Wady rozwojowe oka (w tym szczelina oka [colobomy], małoocze) występujące razem z innymi wadami wrodzonymi, które mogą wpływać na widzenie.¹⁵

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu wewnątrzmacicznym

Narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) wydaje się zależne od dawki w monoterapii, jednak na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.¹⁶

W przypadku stosowania walproinianu w czasie ciąży w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa było również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką.¹⁷

Badania dzieci przedszkolnych narażonych w okresie płodowym na walproinian w monoterapii wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak:

• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia¹⁸
• Mniejsze zdolności intelektualne¹⁹
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)²⁰
• Problemy z pamięcią²¹

Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników wikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki.²²

Dostępne dane z badań populacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko:

• Zaburzeń ze spektrum autyzmu (około 3-krotne) i autyzmu dziecięcego (około 5-krotne) u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym w porównaniu do populacji nienarażonej²³
• Deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) (około 1,5-krotne) u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym w porównaniu do populacji nienarażonej²⁴

Postępowanie u kobiet w wieku rozrodczym i w ciąży

Jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie.²⁵

Walproinian w leczeniu padaczki jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. W przypadku stwierdzenia ciąży u kobiety stosującej walproinian, należy ją natychmiast skierować do specjalisty w celu rozważenia alternatywnych możliwości leczenia.²⁶

Należy pamiętać, że w czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.²⁷

Wyjątkowe okoliczności stosowania walproinianu w ciąży

Jeśli pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się aby:

• Stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia²⁸
• Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala uniknąć wystąpienia wysokich stężeń w osoczu²⁹

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży.³⁰

Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Dostępne dowody nie wskazują jednak, aby zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.³¹

Interakcje z produktami zawierającymi estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i zmniejszenia skuteczności walproinianu.³²

Ryzyko u noworodka

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, opisano następujące powikłania:

• Zespół krwotoczny – bardzo rzadko zgłaszane powikłanie, związane z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub ze zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi.³³
• Hipoglikemia – zgłaszana u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży³⁴
• Niedoczynność tarczycy – zgłaszana u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży³⁵
• Objawy odstawienia – takie jak pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży³⁶

Wpływ na płodność u mężczyzn i ryzyko dla dzieci

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii.³⁷

Zbiorczy skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07). Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem.³⁸

Należy jednak zauważyć, że badanie miało pewne ograniczenia metodologiczne, w tym:

• Niewystarczającą wielkość próby do oceny powiązań z określonymi podtypami NDD³⁹
• Potencjalnie zakłócający wpływ wskazań i różnic w czasie obserwacji między narażonymi grupami⁴⁰
• Średni czas obserwacji dzieci w grupie walproinianu wynosił od 5,0 do 9,2 lat w porównaniu do 4,8 do 6,6 lat w grupie lamotryginy z lewetyracetamem⁴¹

Możliwe jest zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem, jednak przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona. W badaniu nie oceniano ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 miesiące przed poczęciem (tj. gdy była możliwa nowa spermatogeneza bez narażenia na walproinian).⁴²

Zalecenia dla mężczyzn stosujących walproinian

Lekarze przepisujący walproinian powinni poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa i omówić konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia.⁴³

Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia walproinianem i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.⁴⁴

Lekarz powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić odpowiednie alternatywne możliwości leczenia.⁴⁵

Zaleca się, aby w razie potrzeby zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia u mężczyzn planujących potomstwo.⁴⁶

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne.⁴⁷

Lekarz powinien zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem Depakine, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.⁴⁸

Wpływ na płodność

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano:

• Brak miesiączki⁴⁹
• Zespół policystycznych jajników⁵⁰
• Podwyższony poziom testosteronu⁵¹

Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia.⁵²

Ograniczona liczba opisanych przypadków sugeruje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednakże w niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.⁵³