Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ipinzan

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego leku Ipinzan opiera się na szerokim zakresie badań, które przeprowadzono zarówno dla produktu złożonego (wildagliptyna + metformina), jak i dla poszczególnych substancji czynnych osobno. Badania te pozwoliły na szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Badania produktu złożonego wildagliptyna/metformina

W badaniach na zwierzętach trwających do 13 tygodni, w których stosowano kombinację wildagliptyny i chlorowodorku metforminy, nie wykryto żadnych nowych działań toksycznych związanych z podawaniem obu substancji w postaci produktu złożonego. Oznacza to, że połączenie tych dwóch substancji czynnych nie generuje dodatkowych zagrożeń toksykologicznych w porównaniu do podawania ich osobno.²

Badania przedkliniczne wildagliptyny

Wpływ wildagliptyny na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie, wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi siedmiokrotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka ocenianego na podstawie parametru Cmax. Jest to istotna informacja dotycząca marginesu bezpieczeństwa w zakresie potencjalnego wpływu leku na przewodnictwo sercowe.³

Wpływ wildagliptyny na układ oddechowy

U gryzoni (szczurów i myszy) zaobserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5 razy więcej niż całkowity wpływ leku na organizm człowieka, oceniany na podstawie AUC), natomiast u myszy znacznie wyższa – 750 mg/kg masy ciała (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka).⁴

Wpływ wildagliptyny na układ pokarmowy

W badaniach na psach wystąpiły objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie i śluzowate stolce, biegunka, a przy wyższych dawkach obserwowano również obecność krwi w kale. W tych badaniach nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁵

Badania genotoksyczności wildagliptyny

W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego. Jest to istotna informacja w kontekście oceny potencjalnego ryzyka kancerogennego.⁶

Wpływ wildagliptyny na płodność i rozród

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka przeprowadzone na szczurach nie dostarczyły dowodów wskazujących na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną.⁷

Toksyczność rozwojowa wildagliptyny

Toksyczność wobec zarodka i płodu oceniano w badaniach na szczurach i królikach:

• U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber, co wiązało się ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10 razy więcej niż całkowity wpływ leku na organizm człowieka).⁸
• U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka).⁹

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach, toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce wynoszącej co najmniej 150 mg/kg masy ciała.¹⁰

Badania rakotwórczości wildagliptyny

Przeprowadzono dwa dwuletnie badania rakotwórczości:

• Na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹¹
• Na myszach, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała. U myszy obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹²

Należy podkreślić, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku (mysz) oraz dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹³

Badania na małpach cynomolgus

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek wynoszących co najmniej 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Obserwowano następujące efekty w zależności od dawki:

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁴
• Przy dawkach wynoszących co najmniej 20 mg/kg masy ciała/dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁵
• Przy dawkach wynoszących co najmniej 80 mg/kg masy ciała/dobę stwierdzano zmiany martwicze ogona.¹⁶
• Przy dawce 160 mg/kg masy ciała/dobę zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia.¹⁷

Badania przedkliniczne metforminy

Dane niekliniczne dla metforminy, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W żadnym z tych badań nie stwierdzono istotnych działań toksycznych, które mogłyby sugerować ryzyko stosowania metforminy u ludzi w dawkach terapeutycznych.¹⁸