Właściwości farmakodynamiczne
Ipinzan 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Ipinzan

Ipinzan należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w leczeniu cukrzycy, złożonych leków doustnych zmniejszających stężenie glukozy we krwi (kod ATC: A10BD08). Lek zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania: wildagliptynę (z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa) oraz chlorowodorek metforminy (lek z grupy biguanidów).¹

Mechanizm działania

Skojarzenie tych dwóch substancji czynnych zapewnia kompleksowe podejście do kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Każda z substancji działa odmiennym mechanizmem, co pozwala na efektywniejszą regulację poziomów glukozy we krwi.²

Wildagliptyna – mechanizm działania

Wildagliptyna jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Jej główne działanie polega na hamowaniu aktywności enzymu DPP-4, który odpowiada za rozpad inkretyn: GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) oraz GIP (glukozozależnego peptydu insulinotropowego).³

Po podaniu wildagliptyny następuje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP zarówno na czczo, jak i po spożyciu posiłku. Zwiększone stężenie tych hormonów prowadzi do poprawy wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co skutkuje wzmożonym, zależnym od stężenia glukozy, wydzielaniem insuliny.⁴

Leczenie wildagliptyną w dawce 50-100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawia markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (model oceny homeostazy – β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii.⁵

Dodatkowo, wildagliptyna poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1 poprawia wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę, co prowadzi do bardziej adekwatnego wydzielania glukagonu w zależności od stężenia glukozy. Zwiększony stosunek insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikający z podwyższonego stężenia inkretyn, powoduje zmniejszenie wątrobowego wydzielania glukozy (zarówno na czczo, jak i po posiłku), co w efekcie prowadzi do obniżenia glikemii.⁶

W przeciwieństwie do innych leków wpływających na stężenie GLP-1, podczas leczenia wildagliptyną nie obserwuje się opóźnienia opróżniania żołądka.⁷

Metformina – mechanizm działania

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie stymuluje ona wydzielania insuliny, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii ani nie powoduje przyrostu masy ciała.⁸

Metformina wywiera działanie hipoglikemizujące poprzez trzy główne mechanizmy:⁹

• Zmniejsza wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy¹⁰
• W mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie¹¹
• Opóźnia jelitowe wchłanianie glukozy¹²

Na poziomie komórkowym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).¹³

Poza korzystnym wpływem na metabolizm glukozy, metformina wykazuje również pozytywne oddziaływanie na gospodarkę lipidową. Badania średnio- i długoterminowe z zastosowaniem dawek terapeutycznych potwierdziły, że metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów w surowicy.¹⁴

Długoterminowe korzyści kliniczne metforminy

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) wykazało znaczące długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:¹⁵

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034¹⁶
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017¹⁷
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)¹⁸
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)¹⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapii skojarzonej wildagliptyna + metformina

Dodanie wildagliptyny do terapii u pacjentów z niezadowalającą kontrolą glikemii pomimo stosowania metforminy w monoterapii spowodowało istotną statystycznie redukcję wartości HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo. Różnica między grupami wynosiła od -0,7% do -1,1% dla wildagliptyny w dawce odpowiednio 50 mg i 100 mg. Dodatkowo, odsetek pacjentów osiągających redukcję HbA1c o ≥0,7% był znacząco większy w grupach otrzymujących wildagliptynę z metforminą (46% i 60%) w porównaniu do grupy przyjmującej metforminę z placebo (20%).²⁰

Porównanie z pioglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa 2020 mg) wykazano podobną skuteczność obu leków. Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wyniosła -0,9% w przypadku wildagliptyny z metforminą i -1,0% dla pioglitazonu z metforminą. Istotną różnicę zaobserwowano w przyroście masy ciała – u pacjentów otrzymujących pioglitazon z metforminą średni przyrost wyniósł +1,9 kg, podczas gdy w grupie wildagliptyny z metforminą jedynie +0,3 kg.²¹

Porównanie z glimepirydem

W dwuletnim badaniu klinicznym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po roku terapii uzyskano porównywalne zmniejszenie wartości HbA1c: -0,4% w przypadku wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą (wartość wyjściowa HbA1c 7,3%). Istotne różnice odnotowano w zmianach masy ciała i częstości występowania hipoglikemii. W grupie wildagliptyny masa ciała zmniejszyła się o 0,2 kg, podczas gdy w grupie glimepirydu zwiększyła się o 1,6 kg. Znaczącą różnicę zaobserwowano również w częstości występowania hipoglikemii: 1,7% w grupie wildagliptyny wobec 16,2% w grupie glimepirydu. Te korzystne różnice utrzymywały się przez cały okres dwuletniej obserwacji.²²

Porównanie z gliklazydem

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po roku średnie zmniejszenie HbA1c wyniosło 0,81% w grupie wildagliptyny z metforminą (przy średniej wartości wyjściowej HbA1c 8,4%) oraz 0,85% w grupie gliklazydu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnego z badanych schematów (95% CI -0,11 – 0,20). W aspekcie zmian masy ciała, zaobserwowano minimalny przyrost (+0,1 kg) w grupie wildagliptyny w porównaniu do większego przyrostu (+1,4 kg) w grupie gliklazydu.²³

Terapia początkowa – leczenie skojarzone

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę w terapii początkowej u pacjentów wcześniej nieleczonych. Zastosowano stopniowe zwiększanie dawki do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę. W stosunku do wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,6%, zaobserwowano następujące redukcje:²⁴

• Wildagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg dwa razy na dobę: -1,82%
• Wildagliptyna 50 mg + metformina 500 mg dwa razy na dobę: -1,61%
• Metformina 1000 mg dwa razy na dobę: -1,36%
• Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę: -1,09%

U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję tego parametru.²⁵

Terapia trójlekowa z glimepirydem

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) oceniano w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 318 pacjentów. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o 0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości 8,8%.²⁶

Długoterminowe badanie VERIFY

Pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane badanie VERIFY z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono u 2001 pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Porównywano w nim skuteczność wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) z tradycyjnym podejściem rozpoczynającym się od monoterapii metforminą, po której następowało dołączenie wildagliptyny (grupa leczenia sekwencyjnego, N=1003). Wyniki wykazały, że schemat wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka „niepowodzenia leczenia początkowego” (HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą w ciągu 5 lat trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej wyniosła 43,6% (429 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego wobec 62,1% (614 pacjentów) w grupie leczenia sekwencyjnego.²⁷

Skojarzenie z insuliną

W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną istotnie zmniejszyła wartość HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji badanej średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło -0,72% (od średniej wyjściowej wartości 8,8%). W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z metforminą lub bez niej, średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie zaobserwowano istotnego przyrostu masy ciała (+0,2 kg), natomiast w grupie placebo odnotowano redukcję (-0,7 kg).²⁸

W innym 24-tygodniowym badaniu u pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną insuliną (krótko i dłużej działającą, średnia dawka 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do insuliny było istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Dodatkowo, odnotowano mniejszą częstość występowania hipoglikemii w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% vs 29,6%).²⁹

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

Meta-analiza niezależnie i prospektywnie oceniająca zdarzenia sercowo-naczyniowe w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających ponad 2 lata (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych), wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.³⁰

Złożony punkt końcowy obejmujący ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) – ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych – był podobny dla wildagliptyny i leków porównawczych oraz placebo. Współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11). MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena poszczególnych składowych MACE również nie wykazała zwiększonego ryzyka.³¹

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF zgłaszano u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, przy współczynniku ryzyka M-H RR wynoszącym 1,08 (95% CI 0,68-1,70).³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.³³