Właściwości farmakokinetyczne produktu Ipinzan

Produkt leczniczy Ipinzan zawiera dwie substancje czynne: wildagliptynę i metforminy chlorowodorek. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne zarówno dla produktu złożonego, jak i poszczególnych substancji czynnych wchodzących w jego skład.¹

Biorównoważność produktu Ipinzan

Wykazano biorównoważność pomiędzy referencyjnym produktem leczniczym w trzech dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem tabletek zawierających wildagliptynę i tabletek zawierających metforminy chlorowodorek w analogicznych dawkach.²

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę produktu Ipinzan

Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę i metforminy chlorowodorek. Natomiast zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę i metforminy chlorowodorek w dawce 50 mg + 1000 mg były zmniejszone, gdy produkt leczniczy podawano z pokarmem, co znalazło odzwierciedlenie w zmniejszeniu wartości Cmax o 26%, AUC – o 7% i opóźnieniu czasu Tmax (z 2 do 4 h).³

Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wchłanianie wildagliptyny

Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwuje się po 1,7 h. Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu – do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (19%) w porównaniu do dawkowania na czczo. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków.⁴

Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%.⁵

Dystrybucja wildagliptyny

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia.⁶

Metabolizm wildagliptyny

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki).⁷

Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450.⁸

Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁹

Eliminacja wildagliptyny

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% – z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki.¹⁰

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny.¹¹

Liniowość farmakokinetyki wildagliptyny

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.¹²

Wpływ czynników demograficznych i chorobowych na farmakokinetykę wildagliptyny

Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.¹³

Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 h. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%.¹⁸

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.¹⁹

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25% a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane.²⁰

Dystrybucja metforminy

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahały się od 63 do 276 litrów.²¹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy.²²

Eliminacja metforminy

Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.²³

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.²⁴

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników produktu Ipinzan