Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lenalidomid został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa, obejmującym badania rozwoju zarodkowo-płodowego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności oraz potencjalnych efektów rozwojowych. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa lenalidomidu.¹

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Uzyskane wyniki jednoznacznie wskazują na teratogenne działanie leku u naczelnych. Lenalidomid powodował szereg zewnętrznych wad wrodzonych u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży, w tym:²

• Atrezję odbytu – wrodzoną niedrożność odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia
  • Polidaktylia

Oprócz wad zewnętrznych, u pojedynczych płodów obserwowano również różnorodne zmiany narządów wewnętrznych, w tym:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Pomimo że te efekty występowały przy dawkach toksycznych dla matek, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować ostre działania toksyczne. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono szczegółowe badania toksyczności po wielokrotnym podaniu lenalidomidu zarówno u gryzoni, jak i u naczelnych, uzyskując następujące wyniki:

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez maksymalnie 26 tygodni u szczurów spowodowało:⁷

• Odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych we wszystkich trzech badanych dawkach
• Efekt był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL, ang. No Observed Adverse Effect Level) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę. Wartość ta stanowi około 25-krotność dobowej ekspozycji u ludzi ocenianej na podstawie wartości AUC.⁸

Badania na małpach

Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni u małp prowadziło do:⁹

• Śmiertelności
• Znacznej toksyczności obejmującej:
  • Znaczną utratę masy ciała
  • Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek
  • Krwotok wielonarządowy
  • Zapalenie przewodu pokarmowego
  • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

W badaniach przy niższych dawkach, wielokrotne podawanie doustne dawek 1 i 2 mg/kg/dobę przez maksymalnie 1 rok u małp spowodowało:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy

Przy dawce 1 mg/kg/dobę obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹¹

Mutagenność i karcynogenność

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, które obejmowały:¹²

Badania in vitro:

• Mutacje bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki tych badań ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie potencjalnego działania rakotwórczego leku w długotrwałym stosowaniu.¹⁴