Działania niepożądane leku Lenalidomide Ranbaxy

Lenalidomid jest substancją czynną o złożonym profilu bezpieczeństwa, która wymaga szczególnej uwagi klinicznej podczas stosowania. Profil działań niepożądanych różni się w zależności od wskazania, schematu dawkowania oraz populacji pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania lenalidomidu w różnych wskazaniach terapeutycznych, ze szczególnym uwzględnieniem ich częstości występowania i nasilenia.¹

Profil bezpieczeństwa w różnych wskazaniach klinicznych

Lenalidomid był badany w kilku wskazaniach onkohematologicznych, w tym w nowo rozpoznanym szpiczaku mnogim (NDMM), szpiczaku mnogim u pacjentów po wcześniejszej terapii, zespołach mielodysplastycznych oraz chłoniaku z komórek płaszcza i chłoniaku grudkowym. W każdym z tych wskazań zaobserwowano charakterystyczne działania niepożądane o różnym nasileniu i częstości występowania.²

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: leczenie podtrzymujące po ASCT

W badaniach klinicznych CALGB 100104 i IFM 2005-02 oceniano lenalidomid w leczeniu podtrzymującym u pacjentów po przeszczepie autologicznych komórek macierzystych (ASCT). Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo i obejmowały one przede wszystkim: zapalenie płuc (10,6% w badaniu IFM 2005-02) oraz zakażenie płuc (9,4% w badaniu CALGB 100104).³

Do najczęstszych działań niepożądanych związanych z leczeniem podtrzymującym lenalidomidem należały:

• W badaniu IFM 2005-02: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%), skurcze mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), trombocytopenia (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) i gorączka (20,5%).⁴
• W badaniu CALGB 100104: neutropenia (79,0%), trombocytopenia (72,3%), biegunka (54,5%), wysypka (31,7%), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8%), zmęczenie (22,8%), leukopenia (22,8%) i niedokrwistość (21,0%).⁵

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: terapia skojarzona

W badaniu SWOG S0777, gdzie stosowano lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu, obserwowano częściej następujące ciężkie działania niepożądane (≥5%) w porównaniu do terapii lenalidomidem z deksametazonem: niedociśnienie tętnicze (6,5%), zakażenie płuc (5,7%) i odwodnienie (5,0%).⁶

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w tej grupie były: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), trombocytopenia (57,6%), zaparcie (56,1%) i hipokalcemia (50,0%).⁷

U pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd i Rd18), częściej obserwowano ciężkie działania niepożądane takie jak zapalenie płuc (9,8%) i niewydolność nerek (6,3%) w porównaniu do schematu MPT (melfalan, prednizon, talidomid).⁸

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), zaburzenia snu (27,6%), wysypka (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) i skurcze mięśni (20,5%).⁹

W schemacie MPR+R (melfalan, prednizon, lenalidomid z następczym podtrzymywaniem lenalidomidem) najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były gorączka neutropeniczna (6,0%) i niedokrwistość (5,3%).¹⁰

Szpiczak mnogi: pacjenci po co najmniej jednym schemacie leczenia

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia, najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej w grupie lenalidomid/deksametazon niż w grupie placebo/deksametazon były:

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 4. stopnia¹¹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym lenalidomidem i deksametazonem były: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), trombocytopenia (21,5%) i wysypka (21,2%).¹²

Zespoły mielodysplastyczne

W badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych, do ciężkich działań niepożądanych związanych z lenalidomidem należały:

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 3. lub 4. stopnia, gorączka neutropeniczna oraz trombocytopenia 3. lub 4. stopnia¹³

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%).¹⁴

Chłoniak z komórek płaszcza

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ciężkimi działaniami niepożądanymi obserwowanymi z większą częstością (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie lenalidomidu w porównaniu do grupy kontrolnej były:

• Neutropenia (3,6%)
• Zatorowość płucna (3,6%)
• Biegunka (3,6%)¹⁵

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) oraz wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%).¹⁶

Należy zwrócić uwagę, że w badaniu MCL-002 zaobserwowano znaczący wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni), szczególnie u pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia (20% w grupie lenalidomidu vs 7% w grupie kontrolnej).¹⁷

Chłoniak grudkowy

W leczeniu chłoniaka grudkowego przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem, do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo/rytuksymab należały:

• Gorączka neutropeniczna (2,7%)
• Zatorowość płucna (2,7%)
• Zapalenie płuc (2,7%)¹⁸

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%).¹⁹

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem lenalidomidu

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem lenalidomidu, z uwzględnieniem częstości występowania i nasilenia.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa

Zwiększone ryzyko wczesnego zgonu w chłoniaku z komórek płaszcza

W badaniu MCL-002 zaobserwowano znacząco wyższe ryzyko wczesnego zgonu (w ciągu 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia) u pacjentów z dużym rozmiarem guza leczonych lenalidomidem. Odsetek wczesnych zgonów wynosił 20% (16/81) w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 7% (2/28) w grupie kontrolnej. W okresie 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 39,5% (32/81) oraz 21% (6/28).²⁰

W pierwszym cyklu leczenia, terapię przerwano u 14% (11/81) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 4% (1/28) w grupie kontrolnej. Główną przyczyną przerwania leczenia w grupie lenalidomidu były działania niepożądane – 64% przypadków (7/11).²¹

Poważne powikłania hematologiczne

Lenalidomid często powoduje ciężką neutropenię i trombocytopenię, które mogą wymagać modyfikacji dawkowania i dokładnego monitorowania parametrów krwi, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia. Gorączka neutropeniczna występuje często i może stanowić zagrażające życiu powikłanie, wymagające natychmiastowej interwencji medycznej.²²

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Stosowanie lenalidomidu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna), szczególnie w skojarzeniu z deksametazonem. Ryzyko to może być wyższe u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy.²³

Powikłania żołądkowo-jelitowe

Biegunka jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem lenalidomidu i może być ciężka, wymagająca odpowiedniego leczenia i nawodnienia. W niektórych przypadkach może prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych.²⁴