Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Ranbaxy 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy Lenalidomide Ranbaxy jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 0,5 do 2 godzin od podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, stężenie maksymalne (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Ważną cechą farmakokinetyki lenalidomidu jest brak znaczącej kumulacji leku przy wielokrotnym dawkowaniu.²

Spożywanie posiłków wpływa na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników jednoczesne przyjmowanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych powoduje obniżenie wchłaniania leku, co manifestuje się około 20% zmniejszeniem powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżeniem wartości Cmax w osoczu. Należy jednak zauważyć, że w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu, co odzwierciedla praktykę kliniczną – lenalidomid może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Badania farmakokinetyczne populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów z różnymi wskazaniami – szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) oraz chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro z użyciem znakowanego (¹⁴C)-lenalidomidu wykazano, że stopień wiązania z białkami osocza wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Wykazano obecność lenalidomidu w spermie ludzkiej w stężeniu poniżej 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę. Lek staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁶

Metabolizm

Wyniki badań in vitro dotyczących metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dane te sugerują, że podawanie lenalidomidu jednocześnie z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji lekowych. Dodatkowo, badania in vitro potwierdziły, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu ze substratami tych enzymów.⁷

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportowych, w tym: białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2.⁸

Ponadto, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2, co dodatkowo zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie transporterów.⁹

Eliminacja

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji leku wynosi 90%, natomiast pozostałe 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Znacząca większość (82%) dawki zostaje wydalone z moczem w niezmienionej postaci, co świadczy o ograniczonym metabolizmie leku. Metabolity lenalidomidu – hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest przynajmniej częściowo wydalany aktywnie.¹¹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Badania populacyjne farmakokinetyczne obejmowały osoby w szerokim zakresie wiekowym od 39 do 85 lat. Wykazały one, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu pozostaje zbliżona niezależnie od wieku pacjenta. Należy jednak pamiętać, że u osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, co może wymagać dostosowania dawki oraz regularnej kontroli funkcji nerek.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniach tych wykorzystano dwie metody oceny funkcji nerek: pomiar klirensu kreatyniny w 24-godzinnej zbiórce moczu oraz szacowanie klirensu kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹⁴

Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. Wartość AUC wzrasta około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Równocześnie z pogorszeniem funkcji nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lenalidomidu – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek < 50 ml/min.¹⁶

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax pozostaje zbliżona zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

W trakcie pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 30% leku z organizmu. Należy zatem stosować odpowiednie dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach populacyjnych farmakokinetycznych uczestniczyły osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N = 16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub AspAT > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a więc nie zmieniają ekspozycji na lek w osoczu.¹⁹

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Inne czynniki wewnętrzne

Badania farmakokinetyczne populacyjne wykazały, że takie czynniki jak masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj choroby hematologicznej (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.²¹