Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sulfogwajakol

Bezpieczeństwo stosowania sulfogwajkolu – dane przedkliniczne

Sulfogwajakol (Sulfogaiacolum) jest substancją czynną o działaniu wykrztuśnym, stosowaną w produktach leczniczych takich jak Apipulmol, Apitussic, Herbapect i Thiocodin. Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji pochodzą głównie z badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych oraz z obserwacji dokonanych podczas badań klinicznych.¹

Metabolizm i wchłanianie

W warunkach przewodu pokarmowego sulfogwajakol ulega hydrolizie do gwajakolu, który następnie jest szybko wchłaniany do krwiobiegu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia gwajakolu w osoczu (Tmax) wynosi od 0,46 do 6,7 godziny. Wprowadzenie ugrupowania kwasu sulfonowego w postaci soli potasowej łagodzi potencjalnie drażniące działanie gwajakolu na błony śluzowe przewodu pokarmowego, co jest korzystne z punktu widzenia tolerancji leku.²

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że dawka LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanych zwierząt) dla gwajakolu podawanego doustnie szczurom wynosi 520 mg/kg masy ciała. Natomiast badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że jednorazowe podanie kreozotu (preparatu zawierającego głównie gwajakol w stężeniu 60-90%) w zakresie dawek 45-225 mg jest dobrze tolerowane zarówno przez mężczyzn, jak i kobiety.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Szczegółowe badania dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono dla preparatu Thiocodin, zawierającego sulfogwajakol (300 mg) w połączeniu z kodeiną (15 mg). Badania te wykonano na szczurach laboratoryjnych, którym podawano lek przez 28 dni. Zwierzęta podzielono na cztery grupy otrzymujące preparat w dawkach odpowiednio:⁴

• Grupa 1: 14,7 mg/kg masy ciała/dobę
• Grupa 2: 67,2 mg/kg masy ciała/dobę
• Grupa 3: 336 mg/kg masy ciała/dobę
• Grupa 4: 1680 mg/kg masy ciała/dobę
• Grupa kontrolna (0): podawano 1% wodny roztwór karboksymetylocelulozy

⁵

Wyniki badań nie wykazały istotnych różnic w wyglądzie i zachowaniu zwierząt otrzymujących produkt Thiocodin w porównaniu do grupy kontrolnej. W pojedynczych przypadkach obserwowano wielomocz, zaburzenia czynności układu oddechowego oraz przepuklinę pępkową, jednak wystąpienie tych objawów klinicznych wydaje się być niezależne od badanego produktu. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na aktywność ruchową zwierząt.⁶

Istotne statystycznie, ale nieznaczne zmiany w parametrach hematologicznych i biochemicznych krwi obserwowano u zwierząt przyjmujących najwyższe dawki produktu (1680 mg/kg m.c. lub 336 mg/kg m.c.). Szczegółowe obserwacje wykazały:⁷

• W grupie otrzymującej dawkę 1680 mg/kg m.c./dobę: zmniejszenie masy ciała, zmiany masy wątroby, nerek i jąder, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie stężenia albumin i zwiększenie stężenia potasu we krwi
• W grupie otrzymującej dawkę 336 mg/kg m.c./dobę: zmniejszenie stężenia hemoglobiny we krwi

⁸

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono poziom dawki, po której nie obserwuje się działania szkodliwego (NOAEL – ang. no observed adverse effect level) dla produktu Thiocodin zawierającego sulfogwajakol. Po 28-dniowym podawaniu doustnym szczurom, NOAEL wynosi 67,2 mg/kg m.c./dobę. Dawkę 336 mg/kg m.c. uznano za dawkę maksymalną. Warto podkreślić, że dawka 336 mg/kg m.c. jest ponad 20-krotnie większa od dawki zwykle stosowanej u ludzi, co świadczy o szerokim marginesie bezpieczeństwa sulfogwajakolu w terapii ludzkiej.⁹

Działanie miejscowe

Gwajakol, będący produktem hydrolizy sulfogwajakolu, może wykazywać działanie drażniące na błony śluzowe przewodu pokarmowego. Ten efekt może prowadzić do wystąpienia objawów niepożądanych takich jak nudności i wymioty. Jednak, jak wspomniano wcześniej, wprowadzenie ugrupowania kwasu sulfonowego w strukturę cząsteczki (forma sulfogwajakolu) znacząco łagodzi te potencjalnie drażniące właściwości, poprawiając profil bezpieczeństwa stosowania substancji.¹⁰

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Dostępne dane przedkliniczne wskazują, że gwajakol nie wykazuje działania rakotwórczego u zwierząt doświadczalnych. Jest to istotna informacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania sulfogwajakolu.¹¹

Należy zaznaczyć, że dla niektórych produktów leczniczych zawierających sulfogwajakol, takich jak Apitussic i Herbapect, dane przedkliniczne są ograniczone. W charakterystykach tych produktów znajdują się odpowiednio adnotacje: „Brak danych nieklinicznych istotnych dla praktyki klinicznej” (Apitussic) oraz „Brak danych” (Herbapect).^{12 13}

Bezpieczeństwo składników towarzyszących

W preparacie Apipulmol, oprócz sulfogwajakolu, występuje także chlorek amonu. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie wskazują, że chlorek amonu w zalecanej dawce nie stwarza żadnego zagrożenia. Doustne dawki wywołujące objawy toksyczne u zwierząt wynoszą od 300 do 500 mg/kg m.c. Dla większości gatunków minimalne dawki śmiertelne mieszczą się pomiędzy 500 i 1500 mg/kg m.c. Brak jest danych dotyczących mutagenności i potencjalnego działania rakotwórczego chlorku amonu.¹⁴

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie

Przytoczone dane przedkliniczne wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa sulfogwajakolu. Związek ten po hydrolizie do gwajakolu wykazuje względnie niską toksyczność ostrą, a wprowadzenie ugrupowania kwasu sulfonowego zmniejsza potencjalne działanie drażniące na błony śluzowe przewodu pokarmowego. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym potwierdzają szeroki margines bezpieczeństwa stosowania tego związku w dawkach terapeutycznych. Brak dowodów na działanie rakotwórcze gwajakolu stanowi dodatkowe potwierdzenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania sulfogwajakolu u pacjentów.^{15 16}