Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania leku Sartesta (połączenie amlodypiny i walsartanu) oraz jego poszczególnych składników dostarczyły istotnych danych dotyczących profilu bezpieczeństwa, które mogą mieć znaczenie kliniczne. Badania obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozród, potencjału mutagennego, klastogennego i rakotwórczego.¹

Badania skojarzenia amlodypiny i walsartanu

W badaniach na zwierzętach dotyczących skojarzenia amlodypiny i walsartanu zaobserwowano kilka istotnych działań niepożądanych przy zastosowaniu wielokrotności dawek klinicznych. U samców szczura stwierdzono histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu odpowiadającym 1,9-krotności dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 2,6-krotności dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Przy większym narażeniu obserwowano owrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i u samców. Podobne zmiany notowano również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan (przy narażeniu 8,5-11,0-krotnym w stosunku do dawki klinicznej 160 mg walsartanu).²

W badaniach na szczurach przy narażeniu odpowiadającym 8-13-krotności dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 7-8-krotności dawki klinicznej amlodypiny (10 mg) stwierdzono zwiększoną częstość występowania i nasilenie:

• bazofilii/szkliwienia kanalików nerkowych
• rozstrzeni kanalików nerkowych
• występowania wałeczków nerkowych
• śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego
• przerostu błony środkowej tętniczek

Podobne zmiany odnotowano również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan przy narażeniu 8,5-11,0-krotnym w odniesieniu do dawki klinicznej 160 mg walsartanu.³

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania:

• rozszerzonych moczowodów
• zaburzeń rozwoju ośrodków kostnienia mostka
• nie skostniałych paliczków kończyn przednich

Efekty te występowały przy narażeniu odpowiadającym około 12-krotności dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 10-krotności dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Rozszerzone moczowody obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan (przy narażeniu odpowiadającym 12-krotności dawki klinicznej 160 mg walsartanu). W badaniach tych stwierdzono jedynie nieznaczne objawy toksyczności matczynej (umiarkowane zmniejszenie masy ciała).⁴

Maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3-krotność dawki klinicznej walsartanu i 4-krotność dawki klinicznej amlodypiny (na podstawie AUC).⁵

Dla poszczególnych składników leku Sartesta nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze.⁶

Badania poszczególnych składników

Amlodypina – dane przedkliniczne o bezpieczeństwie

Wpływ na rozmnażanie: Badania przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawce około 50-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁷

Wpływ na płodność: Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawce do 10 mg/kg na dobę (ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) na płodność szczurów (u samców podawanej przez 64 dni, a u samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano:

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Obserwacje te wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na parametry reprodukcyjne u samców szczurów przy dawkach zbliżonych do dawek stosowanych u ludzi.⁸

Potencjał rakotwórczy i mutagenny: Dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg na dobę, nie wykazały działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

Badania mutagenności nie wykazały działania mutagennego amlodypiny ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁰

Walsartan – dane przedkliniczne o bezpieczeństwie

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹¹

Toksyczny wpływ na rozród i potomstwo: U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc. na dobę) w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji zaobserwowano:

• zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• zwolnienie przyrostu masy ciała potomstwa
• opóźnienie rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa

Dawka 600 mg/kg mc./dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc. (przy założeniu podania doustnej dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹²

Wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe: W badaniach nieklinicznych u szczurów, duże dawki walsartanu (200 do 600 mg/kg mc.) powodowały:

• zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych:
  • liczby erytrocytów
  • stężenia hemoglobiny
  • wartości hematokrytu
• zmiany w hemodynamice nerek:
  • nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • rozrost kanalików nerkowych
  • bazofilię u samców

Dawki 200 do 600 mg/kg mc. na dobę u szczurów są około 6- do 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc. (przy założeniu podania doustnej dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹³

U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek walsartanu powodowało podobne, ale bardziej nasilone zmiany, szczególnie w nerkach, gdzie rozwinęła się nefropatia, obejmująca zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi.¹⁴

W obu gatunkach (szczury i małpy marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie obserwowane zmiany wynikały z farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. Wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma istotnego znaczenia klinicznego w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych.¹⁵