Właściwości farmakodynamiczne leku Sartesta

Produkt leczniczy Sartesta należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II oraz antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Lek ten zawiera dwie substancje przeciwnadciśnieniowe o uzupełniającym się mechanizmie działania: amlodypinę (antagonista wapnia) oraz walsartan (antagonista angiotensyny II), które stosowane są w celu kontrolowania ciśnienia tętniczego u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym.¹

Działanie farmakodynamiczne skojarzenia amlodypiny i walsartanu

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu wywiera addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, zmniejszając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników osobno. Połączenie tych substancji powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Efekt przeciwnadciśnieniowy pojedynczej dawki preparatu złożonego utrzymuje się przez 24 godziny.²

Badania kliniczne skojarzenia amlodypiny i walsartanu

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia amlodypiny z walsartanem zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych, w tym:

• Badania kontrolowane placebo – ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało amlodypinę w skojarzeniu z walsartanem raz na dobę w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badań włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Wykluczono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym (niewydolność serca, cukrzyca typu I, źle kontrolowana cukrzyca typu II oraz zawał serca lub udar mózgu w ciągu ostatniego roku).³
• Badania u pacjentów niereagujących na monoterapię – w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupami równoległymi wykazano normalizację ciśnienia krwi (rozkurczowe <90 mmHg) u 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę 10 mg z walsartanem 160 mg i 62% pacjentów otrzymujących amlodypinę 5 mg z walsartanem 160 mg, w porównaniu do 53% pacjentów kontynuujących monoterapię walsartanem 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg skutkowało dodatkowym obniżeniem ciśnienia skurczowego/rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg.⁴
• W innym badaniu u pacjentów niereagujących na monoterapię amlodypiną 10 mg wykazano, że dodanie walsartanu 160 mg normalizowało ciśnienie u 78% pacjentów w porównaniu do 67% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną. Dodanie walsartanu powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg.⁵
• Badanie u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem – w kontrolowanym badaniu z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem (średnie ciśnienie rozkurczowe ≥110 mmHg i <120 mmHg), skojarzenie amlodypiny i walsartanu (5 mg + 160 mg zwiększone do 10 mg + 160 mg) spowodowało obniżenie ciśnienia o 36/29 mmHg, w porównaniu z 32/28 mmHg przy terapii lizynoprylem z hydrochlorotiazydem (10 mg + 12,5 mg zwiększone do 20 mg + 12,5 mg).⁶
• Badania długoterminowe – w dwóch długookresowych badaniach uzupełniających potwierdzono utrzymywanie się działania skojarzenia amlodypiny i walsartanu przez ponad rok. Co istotne, nagłe odstawienie preparatu złożonego nie powodowało szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁷

Warto podkreślić, że wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nie miały wpływu na reakcję na leczenie skojarzeniem amlodypiny i walsartanu. Należy jednak zaznaczyć, że skojarzenie to nie było badane w populacjach pacjentów innych niż z nadciśnieniem tętniczym.⁸

Działanie poszczególnych składników aktywnych

Amlodypina – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Amlodypina, składnik produktu Sartesta, działa poprzez hamowanie napływu jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.⁹

Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Funkcjonowanie mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przepływu jonów wapnia z zewnętrznego środowiska do komórek poprzez specjalne kanały jonowe.¹⁰

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi przy długotrwałym stosowaniu nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin w osoczu. Stężenie leku w osoczu koreluje z działaniem zarówno u osób młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez wpływu na frakcję przesączania lub występowanie białkomoczu.¹²

W badaniach hemodynamicznych u pacjentów z prawidłową czynnością komór serca leczonych amlodypiną, zarówno w spoczynku jak i podczas wysiłku fizycznego (lub marszu), obserwowano zazwyczaj niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na współczynnik dP/dt lub ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory i objętość wyrzutową. Amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym osobom i zwierzętom nie wykazuje ujemnego działania inotropowego, nawet w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.¹³

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych z zastosowaniem amlodypiny w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną nie obserwowano niepożądanych zmian w obrazie elektrokardiograficznym.¹⁴

Badanie ALLHAT dla amlodypiny

Skuteczność amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego została potwierdzona w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu chorobowości i śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial). W badaniu porównywano nowsze metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem.¹⁵

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem), udokumentowaną inną chorobę sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym (51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), niskie stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca (20,9%) lub czynne palenie tytoniu (21,9%).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogólnie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 16}

Pierwotny złożony punkt końcowy stanowiła choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem (RR 0,98, 95% CI 0,90-1,07, p=0,65). W zakresie drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52, p<0,001). Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w śmiertelności ogólnej pomiędzy grupami (RR 0,96, 95% CI 0,89-1,02, p=0,20).<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowiła choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny, w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p17

Walsartan – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Walsartan jest silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II, aktywnym po podaniu doustnym. Działa selektywnie na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć działanie receptora AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma znacznie większe (około 20 000-krotnie) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.¹⁸

Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), znanej również jako kininaza II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki brakowi wpływu na ACE oraz brakowi oddziaływania na bradykininę i substancję P, antagoniści angiotensyny II, w tym walsartan, rzadziej powodują kaszel niż inhibitory ACE. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, suchy kaszel występował istotnie rzadziej u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (2,6% vs 7,9%, p<0,05).<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE i wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, istnieje małe prawdopodobieństwo, aby leki z grupy antagonistów angiotensyny II były związane z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p 19

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05). Walsartan nie wiąże się ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych ważnych w regulacji sercowo-naczyniowej.<sup data-drug="Sartesta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 20

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem obniża ciśnienie tętnicze, nie wpływając na częstość tętna. U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego dawkowania, maksymalne obniżenie ciśnienia dla każdej dawki jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Co istotne, nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z występowaniem nadciśnienia „z odbicia” ani innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.²¹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) pochodzą z dużych badań klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D. Badania te oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA).²²

• Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.²⁴

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie aliskirenu zaobserwowano większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek w porównaniu z grupą placebo.²⁶