Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Sartesta

Produkt leczniczy Sartesta zawiera dwie substancje czynne: amlodypinę (w postaci amlodypiny maleinianu) oraz walsartan, występujące w kilku konfiguracjach dawek. Profil farmakokinetyczny obu substancji, zarówno podawanych osobno, jak i w skojarzeniu, charakteryzuje się liniowością, co oznacza, że wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki.¹

Farmakokinetyka skojarzenia amlodypiny i walsartanu

Po doustnym podaniu produktu Sartesta, zawierającego obie substancje czynne, obserwuje się osiągnięcie maksymalnego stężenia walsartanu w osoczu po około 3 godzinach, natomiast stężenie maksymalne amlodypiny pojawia się po 6-8 godzinach. Istotnym aspektem jest fakt, że szybkość i zakres wchłaniania skojarzenia odpowiadają biodostępności obu substancji podawanych oddzielnie w postaci osobnych tabletek. Oznacza to brak istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy składnikami produktu Sartesta.²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po doustnym podaniu samej amlodypiny w dawce terapeutycznej, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność amlodypiny jest wysoka i mieści się w zakresie od 64% do 80%. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, przyjmowanie pokarmu nie wywiera wpływu na biodostępność amlodypiny, co pozwala na elastyczne stosowanie leku względem posiłków.³

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na jej znaczną dystrybucję do tkanek pozanaczyniowych. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w bardzo wysokim stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza, co może wpływać na jej interakcje z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek.⁴

Metabolizm amlodypiny

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% podanej dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Ten wysoki stopień metabolizmu wątrobowego wyjaśnia dlaczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania amlodypiny.⁵

Eliminacja amlodypiny

Charakterystyczną cechą amlodypiny jest jej dwufazowa eliminacja z osocza, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Tak długi okres półtrwania uzasadnia dawkowanie amlodypiny raz na dobę. Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest po regularnym podawaniu przez 7-8 dni. W procesie eliminacji amlodypiny, 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów zostaje wydalone z moczem.⁶

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%, co jest wartością stosunkowo niską. Na absorpcję walsartanu istotny wpływ ma obecność pokarmu – pokarm zmniejsza całkowite narażenie na walsartan (mierzone jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu staje się podobne zarówno u pacjentów przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Co istotne, zmniejszeniu AUC nie towarzyszy klinicznie znaczące osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez.⁷

Dystrybucja walsartanu

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w znacznym stopniu do tkanek pozanaczyniowych. Podobnie jak amlodypina, walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), przede wszystkim z albuminami surowicy.⁸

Metabolizm walsartanu

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksy metabolit występujący w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu). Co ważne z punktu widzenia klinicznego, metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁹

Eliminacja walsartanu

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z krótkim okresem półtrwania w fazie alfa (t½α <1 h) oraz dłuższym w fazie beta (t½ß około 9 h). Główną drogą eliminacji walsartanu jest wydalanie z kałem (około 83% dawki), podczas gdy z moczem wydalane jest około 13% dawki, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Okres półtrwania walsartanu jest krótszy niż amlodypiny i wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Sartesta w populacji pediatrycznej poniżej 18 roku życia, co uniemożliwia określenie właściwego dawkowania w tej grupie wiekowej.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się pewne istotne różnice w farmakokinetyce obu substancji czynnych produktu Sartesta:

• Dla amlodypiny: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu pozostaje podobny u pacjentów młodych i starszych. Jednakże klirens amlodypiny u osób starszych wykazuje tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹²
• Dla walsartanu: Średnie ogólnoustrojowe AUC jest większe aż o 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności przy zwiększaniu dawki walsartanu u osób starszych.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w istotny sposób na farmakokinetykę amlodypiny. Jest to zgodne z charakterem eliminacji tej substancji, w której tylko 10% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W przypadku walsartanu, pomimo że klirens nerkowy stanowi 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym narażeniem na tę substancję. Oznacza to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania produktu Sartesta z powodów farmakokinetycznych.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%. W przypadku walsartanu, u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowite narażenie (mierzone wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała. Ze względu na te istotne zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z chorobami wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Sartesta.¹⁵