Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla dapagliflozyny, substancji czynnej produktu leczniczego Daforbis, oparte są na szeregu konwencjonalnych badań, które obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Kompleksowe badania nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie stosowania dapagliflozyny zgodnie z zalecanym dawkowaniem.¹

Badania potencjalnego działania rakotwórczego

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności dapagliflozyny, które nie wykazały zwiększonego ryzyka powstawania nowotworów u myszy ani szczurów w stosowanych dawkach badanych. Wyniki te sugerują brak potencjału rakotwórczego związanego ze stosowaniem dapagliflozyny.²

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały potencjalny wpływ dapagliflozyny na rozwój układu moczowego, szczególnie u młodych zwierząt. Zauważono, że zarówno bezpośrednie podawanie leku młodocianym szczurom odstawionym od matki, jak i pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi) oraz podczas karmienia prowadziły do zwiększonej częstości występowania i/lub nasilenia rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.³

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W specjalnie zaprojektowanym badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach, którym podawano dapagliflozynę od 21 do 90 dnia po urodzeniu, obserwowano rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych przy wszystkich testowanych dawkach. Nawet przy najniższej zastosowanej dawce ekspozycja na lek u młodocianych zwierząt była 15-krotnie wyższa niż maksymalna zalecana dawka u ludzi. Zmiany w nerkach korelowały z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek oraz makroskopowym rozrostem tych narządów. Co istotne, zmiany w miedniczkach i kanalikach nerkowych nie uległy całkowitemu odwróceniu po około miesięcznym okresie rekonwalescencji.⁴

Badania rozwoju przed- i poporodowego

W odrębnym badaniu oceniającym rozwój przed- i poporodowy, samice szczurów otrzymywały dapagliflozynę od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, co powodowało pośrednią ekspozycję młodych osobników na lek zarówno in utero, jak i podczas karmienia. Dodatkowo przeprowadzono badania oceniające stężenie dapagliflozyny w mleku i u młodych zwierząt. U dorosłego potomstwa leczonych matek zaobserwowano zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych, ale tylko przy najwyższych badanych dawkach. Przy tych dawkach ekspozycja na dapagliflozynę u matki była 1415-krotnie wyższa, a u młodocianych osobników 137-krotnie wyższa niż wartości obserwowane u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce.⁵

Dodatkowa toksyczność rozwojowa była związana z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych zwierząt i występowała tylko przy dawkach ≥15 mg/kg/dobę, co odpowiada ekspozycji u młodocianych ≥29-krotnie większej niż u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce. Toksyczność u samic-matek była widoczna tylko przy najwyższych badanych dawkach i ograniczała się do przejściowego zmniejszenia masy ciała oraz spożycia pokarmu.⁶

Za dawkę, przy której nie obserwuje się działania szkodliwego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) dla toksyczności rozwojowej, przyjęto najniższą badaną dawkę, która wiązała się z około 19-krotnie wyższą ekspozycją układową u matki w porównaniu do ekspozycji występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁷

Badania rozwoju zarodka i płodu

W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach i królikach, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi fazami organogenezy u obu gatunków. Wyniki tych badań wykazały:

• U królików nie zaobserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej przy żadnej z badanych dawek. Najwyższa badana dawka odpowiadała 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi pod względem ekspozycji układowej.⁸
• U szczurów dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodki ani działania teratogennego przy ekspozycji sięgającej 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych o bezpieczeństwie dapagliflozyny

Dane przedkliniczne dotyczące dapagliflozyny, substancji czynnej produktu Daforbis, wskazują na ogólny dobry profil bezpieczeństwa w standardowych badaniach farmakologicznych i toksykologicznych. Nie wykazano potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego. Obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty toksyczne związane były głównie z wpływem na rozwój układu moczowego u młodych zwierząt, przy czym ekspozycje systemowe w tych badaniach znacznie przekraczały (od 15 do ponad 1400 razy) ekspozycję występującą u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce terapeutycznej.¹⁰