Właściwości farmakokinetyczne dapagliflozyny

Dapagliflozyna, substancja czynna leku Daforbis, wykazuje korzystny profil farmakokinetyczny, który zapewnia skuteczne działanie terapeutyczne przy dawkowaniu raz na dobę. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu, a także dane dotyczące farmakokinetyki w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Dapagliflozyna charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości Cmₐₓ i AUCτ w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawki 10 mg raz na dobę wynoszą odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng·h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym podaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%.²

Przyjmowanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmₐₓ o 50% oraz wydłużenie Tmₐₓ o około 1 godzinę, jednak nie wpływa na wartość AUC w porównaniu z podaniem na czczo. Te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego Daforbis może być stosowany zarówno w trakcie, jak i pomiędzy posiłkami.³

Dystrybucja

Dapagliflozyna w znacznym stopniu (około 91%) wiąże się z białkami osocza. Co istotne, wiązanie z białkami nie ulega zaburzeniu przez różne współistniejące schorzenia, takie jak niewydolność nerek czy wątroby. Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów, co wskazuje na jej dobrą penetrację do tkanek.⁴

Metabolizm

Dapagliflozyna podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez glukuronidację, w wyniku której powstaje dapagliflozyny 3-O-glukuronid – nieaktywny metabolit. Proces ten zachodzi przy udziale enzymu UGT1A9, obecnego w wątrobie i nerkach. Warto podkreślić, że dapagliflozyny 3-O-glukuronid ani inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Metabolizm za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP) u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania dapagliflozyny.⁵

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania (t₁/₂) dapagliflozyny w osoczu wynosi 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy po podaniu dożylnym to 207 ml/min. Dapagliflozyna i jej metabolity są głównie wydalane przez nerki, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny wydalane jest w postaci niezmienionej.⁶

Badania z użyciem dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14C wykazały, że po podaniu dawki 50 mg odzyskano 96% substancji, z czego 75% w moczu, a 21% w kale. W kale około 15% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg. Farmakokinetyka pozostaje niezmieniona po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek przez okres do 24 tygodni, co potwierdza liniowość farmakokinetyki leku w szerokim zakresie dawek i przy długotrwałym stosowaniu.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększoną ekspozycję układową na dapagliflozynę. Średnia ekspozycja w stanie stacjonarnym (przy dawce 20 mg raz na dobę przez 7 dni) była większa o:

• 32% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 60% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 87% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

w porównaniu do osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.⁹

Dobowe wydalanie glukozy z moczem jest silnie zależne od czynności nerek. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosiło ono:

• 85 g/dobę u osób z prawidłową czynnością nerek
• 52 g/dobę u osób z łagodną niewydolnością nerek
• 18 g/dobę u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 11 g/dobę u osób z ciężką niewydolnością nerek

¹⁰

Wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny nie został określony. Analizy z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły wcześniejsze obserwacje, że AUC jest większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Co istotne, nie zaobserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększoną ekspozycję na dapagliflozynę. W przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmₐₓ i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne.¹²

Natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmₐₓ i AUC były większe odpowiednio o 40% i 67% w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów do 70. roku życia nie stwierdzono klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji na dapagliflozynę związanego wyłącznie z wiekiem. Należy jednak oczekiwać zwiększonej ekspozycji u osób starszych ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) dapagliflozyny u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2, co wskazuje na porównywalny mechanizm działania leku w obu grupach wiekowych.¹⁵

Płeć

Średnia wartość AUCss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Różnice te wynikają z odmienności fizjologicznych między płciami i nie są uznawane za klinicznie istotne.¹⁶

Rasa

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej na dapagliflozynę między osobami rasy białej, czarnej i azjatyckiej, co wskazuje na możliwość stosowania leku u pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym bez konieczności modyfikacji dawkowania.¹⁷

Masa ciała

Ekspozycja na dapagliflozynę zmniejsza się wraz ze zwiększaniem masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ekspozycja jest mniejsza. Obserwowane różnice w ekspozycji związane z masą ciała nie są jednak uznawane za klinicznie istotne i nie wymagają dostosowania dawki.¹⁸