Działania niepożądane leku Daforbis

Daforbis (dapagliflozyna) jest lekiem stosowanym w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2, niewydolnością serca oraz przewlekłą chorobą nerek. Profil bezpieczeństwa leku został zdefiniowany na podstawie licznych badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu. Prezentowane poniżej dane obejmują informacje o działaniach niepożądanych leku w poszczególnych wskazaniach.¹

Profil bezpieczeństwa w poszczególnych wskazaniach

Cukrzyca typu 2: Ocena bezpieczeństwa obejmowała grupę ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w badaniach klinicznych. W badaniu DECLARE, analizującym sercowo-naczyniowe skutki leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2, 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów placebo, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy. Łączna ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.²

Niewydolność serca: W badaniu DAPA-HF, oceniającym wpływ dapagliflozyny na pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową, 2 368 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 2 368 placebo, przy medianie ekspozycji wynoszącej 18 miesięcy. Badana populacja obejmowała zarówno osoby z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². W badaniu DELIVER, analizującym skutki leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory > 40%, 3 126 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę, a 3 127 placebo, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 27 miesięcy. ^{40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy.”>3}

Przewlekła choroba nerek: W badaniu DAPA-CKD, analizującym skutki leczenia dapagliflozyną na nerki, 2 149 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 2 149 placebo, przy medianie ekspozycji wynoszącej 27 miesięcy. Populacja badania obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m² oraz z albuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie kontynuowano nawet gdy wartość eGFR zmniejszyła się poniżej 25 ml/min/1,73 m².⁴

Najczęstsze działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były zakażenia narządów płciowych. Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca oraz przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa leku.⁵

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (6

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia narządów płciowych

Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie. Rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny z powodu tych zakażeń. Infekcje zgłaszano częściej u kobiet (8,4% dla dapagliflozyny vs 1,2% dla placebo) niż u mężczyzn. U pacjentów z podobnymi zakażeniami w wywiadzie częściej występowały zakażenia nawracające.⁷

W poszczególnych badaniach klinicznych obserwowano następującą częstość występowania ciężkich zakażeń narządów płciowych:

• W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażeń narządów płciowych były rzadkie: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.⁸
• W badaniu DAPA-HF nie zgłaszano ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących zakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną, natomiast 7 pacjentów (0,3%) przerwało leczenie z powodu zakażeń narządów płciowych.⁹
• W badaniu DELIVER po jednym (< 0,1%) pacjencie z każdej grupy terapeutycznej zgłosiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci zakażenia narządów płciowych, a 3 pacjentów (0,1%) przerwało leczenie z tego powodu w grupie leczonej dapagliflozyną.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu DELIVER po jednym (10
• W badaniu DAPA-CKD u 3 pacjentów (0,1%) w grupie dapagliflozyny stwierdzono ciężkie zakażenia narządów płciowych, a u 3 pacjentów (0,1%) wystąpiły zdarzenia prowadzące do przerwania leczenia.¹¹

Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie.¹²

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę. W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy, zgłoszono łącznie 6 przypadków zgorzeli Fourniera – jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo.¹³

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą. W badaniach klinicznych dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub z sytagliptyną (z metforminą lub bez), częstość występowania łagodnej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami, włączając placebo. Zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, z porównywalną częstością we wszystkich grupach.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (14

Wyższą częstość hipoglikemii obserwowano w badaniach, gdzie dapagliflozynę stosowano w skojarzeniu z:

• Pochodnymi sulfonylomocznika: w badaniach, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, lekką hipoglikemię obserwowano częściej w grupie dapagliflozyny 10 mg (6,0% i 7,9%) niż w grupie placebo (2,1%).¹⁵
• Insuliną: w badaniach z dodatkowym stosowaniem insuliny, zdarzenia ciężkiej hipoglikemii w 24 i 104 tygodniu obserwowano u 0,5% i 1,0% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg z insuliną oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo z insuliną. Lekką hipoglikemię odnotowano odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg z insuliną oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo z insuliną.¹⁶
• Metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika: w badaniach, w których dapagliflozynę stosowano jako terapię dodaną do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni, nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów otrzymujących placebo z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.¹⁷

W badaniu DECLARE zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz u 83 (1,0%) pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

W badaniach DAPA-HF i DELIVER zdarzenia poważnej hipoglikemii były obserwowane wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu DAPA-HF zdarzenia takie zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie dapagliflozyny jak i placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 6 (0,2%) pacjentów z grupy dapagliflozyny i u 7 (0,2%) pacjentów z grupy placebo.¹⁹

W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy dapagliflozyny i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo, przy czym zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁰

Niedobór płynów

W zbiorczej analizie 13 badań, reakcje sugerujące niedobór płynów (odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów stosujących dapagliflozynę 10 mg i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów, z podobną częstością w grupie dapagliflozyny i placebo.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u 21

W poszczególnych badaniach obserwowano:

• W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia związane z niedoborem płynów zgłaszano u 0,9% pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 0,8% w grupie placebo. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m² odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie dapagliflozyny oraz 13 zdarzeń w grupie placebo.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo.[…] U pacjentów z wyjściową wartością eGFR 22
• W badaniu DAPA-HF mniej pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie dapagliflozyny (23 [1,0%]) w porównaniu z grupą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR.²³
• W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 35 (1,1%) w grupie dapagliflozyny i 31 (1,0%) w grupie placebo.²⁴
• W badaniu DAPA-CKD w grupie dapagliflozyny u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami sugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów.²⁵

Cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA)

W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji 48 miesięcy, zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) zgłaszano u 27 pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg i u 12 pacjentów otrzymujących placebo. Z 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie dapagliflozyny, 22 jednocześnie otrzymywało insulinę w momencie wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁶

W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie dapagliflozyny i u żadnego pacjenta z grupy placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie dapagliflozyny i u żadnego pacjenta z grupy placebo.²⁷

W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy dapagliflozyny nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁸

Zakażenia układu moczowego

W zbiorczej analizie 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci zareagowali na standardowe leczenie. Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniami układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały nawrotom.²⁹

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny 10 mg w porównaniu z placebo – 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami.³⁰

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 14 (0,6%) w grupie dapagliflozyny i 17 (0,7%) w grupie placebo. W obu grupach po 5 (0,2%) pacjentów przerwało leczenie z powodu zakażenia układu moczowego.³¹

W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 41 (1,3%) w grupie dapagliflozyny i 37 (1,2%) w grupie placebo. W grupie dapagliflozyny 13 (0,4%) pacjentów przerwało leczenie z powodu zakażenia układu moczowego, a w grupie placebo 9 (0,3%) pacjentów.³²

W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie dapagliflozyny i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie dapagliflozyny 8 (0,4%) pacjentów przerwało leczenie z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo 3 (0,1%) pacjentów.³³

Wzrost wartości kreatyniny

Działania niepożądane związane ze wzrostem kreatyniny we krwi (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżenie tempa przesączania kłębuszkowego) były raportowane u 3,2% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i 1,8% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) działania te raportowano u 1,3% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg i u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Działania te były częstsze u pacjentów z wyjściowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m² (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo).<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i 34

U większości pacjentów wystąpiła zmiana wartości kreatyniny w surowicy ≤ 44 mikromole/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. Wzrost kreatyniny był generalnie przemijający podczas kontynuowania terapii lub odwracalny po zaprzestaniu leczenia.³⁵

W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.³⁶

W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie dapagliflozyny, jak i placebo, z nieco większym początkowym spadkiem w grupie leczonej dapagliflozyną. W badaniu DAPA-HF początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i -1,1 ml/min/1,73 m² w grupie placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR była podobna w obu grupach: -5,3 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i -4,5 ml/min/1,73 m² w grupie placebo.³⁷

W badaniu DELIVER zmniejszenie średniej eGFR po jednym miesiącu wyniosło -3,7 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i -0,4 ml/min/1,73 m² w grupie placebo. Po 24 miesiącach zmiana eGFR względem wartości początkowych była podobna w obu grupach: -4,2 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i -3,2 ml/min/1,73 m² w grupie placebo.³⁸

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych.³⁹

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.⁴⁰