Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripiprazole Aurovitas

Przedkliniczne dane dotyczące arypiprazolu, substancji czynnej leku Aripiprazole Aurovitas, oparte są na szeregu konwencjonalnych badań oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne, toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny, rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję i rozwój. Dane te nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla ludzi w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach lub ekspozycji znacznie przewyższających maksymalne wartości występujące u ludzi, co sugeruje, że efekty te mają ograniczone znaczenie kliniczne lub nie występują w praktyce medycznej.²

Wpływ na nadnercza

W badaniach u szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę obserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, objawiający się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Średnia wartość pola pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym przewyższała 3-10 razy wartość występującą u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce.³

Potencjał rakotwórczy

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przewyższała 10-krotnie wartość obserwowaną u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴ Analizy wykazały, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę.⁵

Wpływ na układ żółciowy

U małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 mg do 125 mg/kg mc./dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Był to skutek odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

Istotne jest jednak, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania największej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Ponadto, stężenie to jest znacznie niższe (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁷

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ leku na rozwój.⁸

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują jednoznacznie, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁹

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie zaburza płodności.¹⁰ Zaobserwowano natomiast toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie mineralizacji kości płodu u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne¹²
• Podobne efekty teratogenne u królików otrzymujących dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi¹³

Dodatkowo, toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁴

Zestawienie najważniejszych obserwacji przedklinicznych