Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol (Aripiprazole Aurovitas, 15 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, sklasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne o kodzie ATC: N05AX12. Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej stanowią wygodną formę podania tego leku, co wpływa na adhezję pacjenta do zaleconej terapii.¹

Mechanizm działania

Skuteczność terapeutyczna arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I przypisywana jest jego unikatowemu profilowi receptorowemu. Łączy on w sobie działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a z antagonistycznym działaniem wobec receptorów serotoninowych 5HT2a. Właściwości te zostały potwierdzone w modelach zwierzęcych, gdzie antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazano na modelach hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne na modelach hipoaktywności dopaminergicznej.²

W badaniach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do receptorów układu nerwowego:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

Ten złożony profil oddziaływania receptorowego wyjaśnia nie tylko podstawowe działanie przeciwpsychotyczne leku, ale również dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu.³

Badania z użyciem pozytronowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol podawany w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Efekt ten potwierdza zdolność leku do oddziaływania na receptory dopaminowe w strukturach mózgowych istotnych dla działania przeciwpsychotycznego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech krótkotrwałych badaniach klinicznych (4-6 tygodni) z kontrolą placebo z udziałem 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi i negatywnymi. Badania wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁵

W badaniach długoterminowych zaobserwowano, że arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej u pacjentów, którzy początkowo dobrze zareagowali na leczenie. W 52-tygodniowym badaniu porównawczym z haloperydolem odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą odpowiedzią na lek był zbliżony w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotnie więcej pacjentów ukończyło badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%). Wtórne mierniki skuteczności, w tym skala PANSS i skala depresji Montgomery-Asberg, wykazały istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁶

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał znacząco większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby. Odsetek nawrotów wyniósł 34% w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo, co potwierdza skuteczność leku w profilaktyce nawrotów.⁷

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu jest jego korzystny profil metaboliczny, w tym minimalny wpływ na masę ciała pacjentów. W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, istotnie mniejszy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem wykazał przyrost masy ciała o ≥7% w porównaniu z wartością wyjściową (13% pacjentów w grupie arypiprazolu vs. 33% w grupie olanzapiny). Średnia początkowa masa ciała wynosiła około 80,5 kg, a przyrost o co najmniej 7% oznaczał zwiększenie masy ciała o minimum 5,6 kg.⁸

Wpływ na stężenia lipidów

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym, co jest kolejną zaletą tego leku. Nie zaobserwowano znaczącego wpływu na stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.⁹

Wpływ na prolaktynę

Arypiprazol wykazuje neutralny wpływ na stężenie prolaktyny w surowicy, co stanowi istotną przewagę nad wieloma innymi lekami przeciwpsychotycznymi. W kompleksowej ocenie obejmującej wszystkie badania kliniczne z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n = 28 242) wykazano, że:

• Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z obserwowaną w grupie placebo (0,2%)
• Mediana czasu do wystąpienia podwyższonego stężenia prolaktyny wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania tego stanu – 34 dni
• Częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny podczas terapii arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% w grupie placebo
• Mediana czasu do wystąpienia obniżonego stężenia prolaktyny wynosiła 30 dni, a mediana czasu utrzymywania się tego stanu – 194 dni

Te wyniki potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa arypiprazolu w zakresie wpływu na gospodarkę prolaktynową.¹⁰

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol w monoterapii wykazał istotnie większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów oraz pacjentów z szybką zmianą faz lub bez tej cechy.¹¹
• W 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo.¹²
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo i innymi substancjami czynnymi, arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo po 3 tygodniach leczenia, a efekt terapeutyczny po 12 tygodniach był porównywalny z litem lub haloperydolem. Ponadto, arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnego odsetka pacjentów co lit lub haloperydol w 12. tygodniu badania.¹³

Skuteczność arypiprazolu w terapii skojarzonej potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem. Dodanie arypiprazolu do litu lub walproinianu skutkowało większą redukcją objawów maniakalnych niż monoterapia samym stabilizatorem nastroju.¹⁴

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach:

• 26-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, przedłużone do 74 tygodni, wykazało, że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii. Nie stwierdzono natomiast przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁵
• 52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas stosowania arypiprazolu razem z litem lub walproinianem przez 12 tygodni. Wykazano, że terapia skojarzona z arypiprazolem zmniejszała ryzyko nawrotu choroby afektywnej dwubiegunowej o 46% (współczynnik ryzyka 0,54) i nawrotu manii o 65% (współczynnik ryzyka 0,35) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶

W tym drugim badaniu oceniano również skuteczność terapii w zależności od stosowanego stabilizatora nastroju. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły:

• 16% dla arypiprazolu z litem
• 18% dla arypiprazolu z walproinianem
• 45% dla placebo z litem
• 19% dla placebo z walproinianem

Wyniki te wskazują, że szczególnie korzystne jest połączenie arypiprazolu z litem.¹⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 302 nastolatków (13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotną poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. Analiza podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat (74% badanej populacji) wykazała utrzymywanie się efektu terapeutycznego w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej.¹⁸

Długoterminową skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii u młodzieży oceniano w badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni (n = 146 pacjentów w wieku 13-17 lat). Stwierdzono statystycznie istotną różnicę w częstości nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).¹⁹

Szczegółowa analiza wyników w poszczególnych podgrupach wiekowych wykazała, że:

• Współczynnik ryzyka u pacjentów w wieku 13-14 lat wynosił 0,495
• Współczynnik ryzyka u pacjentów w wieku 15-17 lat wynosił 0,454

Należy zaznaczyć, że ocena w młodszej grupie wiekowej (13-14 lat) nie była w pełni wiarygodna ze względu na małą liczebność pacjentów (arypiprazol: n = 29, placebo: n = 12) i szeroki przedział ufności (0,151-1,628). Natomiast wyniki u starszych pacjentów (15-17 lat) były znacznie bardziej wiarygodne (95% przedział ufności: 0,242-0,879), co umożliwiło wyciągnięcie jednoznacznych wniosków o skuteczności arypiprazolu w tej grupie wiekowej.²⁰

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów. Wyjściowy wynik w skali manii według Younga (Y-MRS) wynosił ≥20. Wśród badanych, 139 pacjentów (47%) miało współistniejące rozpoznanie ADHD.²¹

Wyniki badania wykazały, że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w zmniejszaniu nasilenia objawów ocenianych w skali Y-MRS w 4. i 12. tygodniu leczenia. Co interesujące, przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez tego zaburzenia.²²

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas leczenia arypiprazolem w dawce 30 mg obejmowały:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3% pacjentów)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo, co należy uwzględnić przy długotrwałym stosowaniu leku.²³

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat została oceniona w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym:

• Pierwsze badanie 8-tygodniowe ze zmienną dawką (2-15 mg/dobę)
• Drugie badanie 8-tygodniowe ze stałą dawką (5 mg, 10 mg lub 15 mg/dobę)

W obu badaniach stosowano stopniowe zwiększanie dawki: począwszy od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% badanych pacjentów miało mniej niż 13 lat.²⁴

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w redukcji objawów drażliwości mierzonej za pomocą podskali drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Należy jednak zaznaczyć, że kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone.²⁵

Ocena bezpieczeństwa leku wykazała:

• Wpływ na masę ciała: w badaniach kontrolowanych placebo średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu
• Wpływ na stężenie prolaktyny: częstość występowania małego stężenia prolaktyny podczas leczenia arypiprazolem wynosiła 58,7% u dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% u chłopców (<2 ng/ml)

W długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo, po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (dawki 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, bądź otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo (współczynnik ryzyka nawrotu: 0,57; różnica nieistotna statystycznie).²⁶

W fazie stabilizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,2 kg, a w fazie podtrzymującej (16 tygodni) obserwowano dalszy przyrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano u 17% pacjentów w fazie stabilizacji, przy czym drgawki stanowiły 6,5% tych objawów.²⁷

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a została oceniona w dwóch badaniach klinicznych:

1. 8-tygodniowe, randomizowane badanie z grupą kontrolną placebo przeprowadzone w schemacie leczenia ze stałą dawką zależną od masy ciała (5-20 mg/dobę) z dawką początkową 2 mg. Badanie objęło 99 pacjentów w grupie arypiprazolu i 44 pacjentów w grupie placebo w wieku 7-17 lat, którzy uzyskali średni wynik 30 punktów na Globalnej Skali Nasilenia Tików (TTS-YGTSS). Wykazano istotną poprawę mierzoną jako zmiana wyniku TTS-YGTSS od wartości początkowej do pomiaru w 8. tygodniu leczenia:
   • 13,35 punktów w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg)
   • 16,94 punktów w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg)
   • 7,09 punktów w grupie placebo
2. 10-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo przeprowadzone w Korei Południowej z zastosowaniem zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę (dawka początkowa 2 mg). Badanie objęło 32 pacjentów w grupie arypiprazolu i 29 w grupie placebo w wieku 6-18 lat, ze średnim wynikiem początkowym 29 punktów na skali TTS-YGTSS. Zaobserwowano poprawę o 14,97 punktów w grupie arypiprazolu w porównaniu do poprawy o 9,62 punktów w grupie placebo.

Należy jednak podkreślić, że w obu badaniach nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia uzyskanych wyników, biorąc pod uwagę silny efekt placebo i niejasny wpływ leczenia na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów. Brakuje również danych z długoterminowych badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w leczeniu tej złożonej choroby.²⁸

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.²⁹