Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oxynador

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu Oxynador (oksykodon/nalokson), pochodzące z różnych badań laboratoryjnych i eksperymentów. Dane te są istotne dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Wpływ na płodność i rozwój embrionalny

W przypadku produktu złożonego Oxynador, zawierającego oksykodon i nalokson, należy zauważyć, że nie przeprowadzono kompleksowych badań oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość kombinacji obu substancji. Dostępne są natomiast dane dotyczące poszczególnych składników produktu.²

Oksykodon został przebadany pod kątem wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy. Badania te wykazały brak niekorzystnego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy u szczurów płci męskiej i żeńskiej przy dawkach nieprzekraczających 8 mg/kg masy ciała. Co istotne, oksykodon nie indukował wad rozwojowych u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała ani u królików przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała.³

Interesujące obserwacje poczyniono przy indywidualnej ocenie płodów króliczych. Statystyczna analiza wykazała zależną od dawki różnicę w rozwoju, manifestującą się zwiększoną częstością występowania 27-go kręgu podkrzyżowego oraz dodatkowej pary żeber. Jednak w ocenie całego miotu wykazano jedynie większą częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego, co więcej – tylko w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg masy ciała. Należy podkreślić, że jest to dawka powodująca wysoce toksyczny wpływ na ciężarne zwierzęta.⁴

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego oksykodonu u szczurów stwierdzono mniejszą masę ciała u pokolenia F1 przy dawce 6 mg/kg na dobę w porównaniu z grupą kontrolną. Warto zauważyć, że w tej samej grupie nastąpiło zmniejszenie masy ciała ciężarnych samic oraz ilości przyjmowanego przez nie pokarmu. Poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) ustalono na 2 mg/kg masy ciała. Co istotne, nie odnotowano wpływu na parametry fizyczne, odruchowe i czuciowe rozwoju, ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości.⁵

Standardowe badania nad toksycznym wpływem naloksonu na rozrodczość, prowadzone po doustnym podaniu dużych dawek, nie wykazały wpływu teratogennego ani toksycznego na zarodek lub płód. Nalokson nie zakłócał również rozwoju przed- i pourodzeniowego. Zaobserwowano jednak, że nalokson w dużych dawkach (800 mg/kg na dobę) powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych w okresie wczesno-pourodzeniowym. Należy podkreślić, że zjawisko to dotyczyło dawek, przy których stwierdzono wysoce toksyczny wpływ na ciężarne samice, manifestujący się zmniejszeniem masy ciała i występowaniem drgawek. U noworodków szczurzych, które przeżyły, nie zaobserwowano jednak nieprawidłowości w rozwoju ani zachowaniu.⁶

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono długoterminowych badań nad rakotwórczością połączenia oksykodonu i naloksonu. Ocenę rakotwórczości samego oksykodonu przeprowadzono w dwuletnim badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley. Badanie to wykazało, że oksykodon nie zwiększał częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów po podaniu drogą doustną dawek do 6 mg/kg masy ciała na dobę. Należy zauważyć, że dawki te były ograniczone przez związane z opioidami efekty farmakologiczne oksykodonu.⁷

W przypadku naloksonu przeprowadzono dwa kluczowe badania rakotwórczości:

• 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów przy dawkach do 100 mg/kg/dobę podawanych doustnie
• 6-miesięczne badanie rakotwórczości u myszy szczepu Tg-rasH2 przy dawkach do 200 mg/kg/dobę

Wyniki obu badań wskazują jednoznacznie, że w zastosowanych warunkach nalokson nie wykazywał działania rakotwórczego.⁸

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Analizując potencjał genotoksyczny, stwierdzono, że zarówno oksykodon jak i nalokson, podawane osobno, wykazują w badaniach in vitro potencjał klastogenny (zdolność do powodowania uszkodzeń chromosomów). Co istotne, podobnego działania nie obserwowano w warunkach in vivo, nawet przy zastosowaniu dawek toksycznych. Wyniki te wskazują jednoznacznie, że ryzyko działania mutagennego produktu leczniczego Oxynador u ludzi w dawkach terapeutycznych jest mało prawdopodobne i może być wykluczone.⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu Oxynador można stwierdzić, że jego składniki (oksykodon i nalokson) zostały dobrze przebadane pod kątem potencjalnego wpływu toksycznego na rozrodczość, potencjału rakotwórczego oraz genotoksycznego. Wyniki badań wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi.

Należy podkreślić, że obserwowane w badaniach efekty toksyczne występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. W przypadku oksykodonu nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na płodność i rozwój embrionalny przy dawkach terapeutycznych, a potencjał genotoksyczny i rakotwórczy tego związku jest znikomy. Podobnie nalokson nie wykazuje działania teratogennego ani toksycznego na zarodek lub płód, a badania nad rakotwórczością nie wykazały potencjału kancerogennego.¹⁰