Właściwości farmakokinetyczne
Oxynador 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Oxynador

Preparat Oxynador jest produktem złożonym zawierającym oksykodonu chlorowodorek i naloksonu chlorowodorek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Właściwości farmakokinetyczne obu substancji czynnych oraz ich metabolitów mają istotne znaczenie dla przewidywania działania leku i jego bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów.¹

Właściwości farmakokinetyczne oksykodonu

Wchłanianie

Oksykodon wykazuje wysoką biodostępność po podaniu doustnym, osiągającą wartość do 87%. Jest to istotny czynnik umożliwiający skuteczne wykorzystanie leku w terapii przeciwbólowej.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu oksykodon charakteryzuje się równomierną dystrybucją w organizmie. Około 45% substancji wiąże się z białkami osocza, co wpływa na dostępność wolnej frakcji leku. Oksykodon przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka ludzkiego, co ma istotne znaczenie przy stosowaniu u kobiet w ciąży i karmiących piersią.³

Metabolizm

Metabolizm oksykodonu zachodzi zarówno w jelicie, jak i w wątrobie. Głównymi metabolitami są noroksykodon, oksymorfon oraz różne koniugaty glukuronidu. Procesy biotransformacji zachodzą przy udziale enzymów układu cytochromu P450. Istotne jest, że chinidyna redukuje powstawanie oksymorfonu, jednak nie wpływa to znacząco na właściwości farmakodynamiczne oksykodonu. Udział poszczególnych metabolitów w ogólnym efekcie farmakodynamicznym jest niewielki.⁴

Eliminacja

Oksykodon oraz jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z kałem, co determinuje drogę eliminacji leku z organizmu.⁵

Właściwości farmakokinetyczne naloksonu

Wchłanianie

W przeciwieństwie do oksykodonu, nalokson charakteryzuje się bardzo niską biodostępnością po podaniu doustnym – poniżej 3%. Ta właściwość jest kluczowa dla działania preparatu Oxynador, gdyż nalokson wywiera działanie głównie miejscowo w przewodzie pokarmowym, z minimalnym wpływem ogólnoustrojowym.⁶

Dystrybucja

Nalokson przenika przez barierę łożyskową. Nie ma dotychczas jednoznacznych danych potwierdzających przenikanie naloksonu do mleka ludzkiego.⁷

Metabolizm i eliminacja

Nalokson po podaniu pozajelitowym charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około jednej godziny. Czas działania naloksonu jest zależny od dawki oraz drogi podania – podanie domięśniowe zapewnia dłuższe działanie niż podanie dożylne. Nalokson metabolizowany jest w wątrobie, a produkty jego biotransformacji są wydalane z moczem. Główne metabolity to glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.⁸

Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego Oxynador

Zależności farmakokinetyka/farmakodynamika

Charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu pochodzącego z produktu leczniczego Oxynador jest równoważna z charakterystyką tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek podawanych jednocześnie z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi naloksonu chlorowodorek. Ta właściwość zapewnia przewidywalność działania terapeutycznego.⁹

Wszystkie dostępne dawki produktu Oxynador mogą być stosowane wymiennie, co zapewnia elastyczność dawkowania.¹⁰

Po doustnym podaniu maksymalnej dawki produktu leczniczego Oxynador osobom zdrowym, stężenie naloksonu w osoczu jest tak niskie, że uniemożliwia wykonanie analizy farmakokinetycznej. W takich przypadkach jako marker zastępczy stosuje się nalokson-3-glukuronid, którego stężenie w osoczu jest wystarczające do przeprowadzenia niezbędnych pomiarów.¹¹

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) po spożyciu śniadania o wysokiej zawartości tłuszczów były większe średnio odpowiednio o 16% i 30% w porównaniu do podania leku na czczo. Jednak różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego, dlatego preparat Oxynador może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹²

Badania in vitro metabolizmu wykazały niskie prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji produktu Oxynador z innymi lekami.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W grupie pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych zarówno oksykodonu, naloksonu, jak i naloksonu-3-glukuronidu w porównaniu z młodymi ochotnikami:

Oksykodon u osób starszych

• AUCτ oksykodonu – wzrost średnio o 118% (90% C.I.: 103, 135)¹⁴
• Cmax oksykodonu – wzrost średnio o 114% (90% C.I.: 102, 127)¹⁵
• Cmin oksykodonu – wzrost średnio o 128% (90% C.I.: 107, 152)¹⁶

Nalokson u osób starszych

• AUCτ naloksonu – wzrost średnio o 182% (90% C.I.: 123, 270)¹⁷
• Cmax naloksonu – wzrost średnio o 173% (90% C.I.:107, 280)¹⁸
• Cmin naloksonu – wzrost średnio o 317% (90% C.I.: 142, 708)¹⁹

Naloksonu-3-glukuronid u osób starszych

• AUCτ naloksonu-3-glukuronidu – wzrost średnio o 128% (90% C.I.: 113, 147)²⁰
• Cmax naloksonu-3-glukuronidu – wzrost średnio o 127% (90% C.I.: 112, 144)²¹
• Cmin naloksonu-3-glukuronidu – wzrost średnio o 125% (90% C.I.: 105, 148)²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływają na farmakokinetykę składników preparatu Oxynador. Zmiany parametrów farmakokinetycznych są proporcjonalne do stopnia niewydolności wątroby.

Oksykodon u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Powyższe dane przedstawiają zmiany parametrów farmakokinetycznych oksykodonu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.²³

Nalokson u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych, t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została zatem oparta na wartościach AUCt.²⁴

Naloksonu-3-glukuronid u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Powyższe dane przedstawiają zmiany parametrów farmakokinetycznych naloksonu-3-glukuronidu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek również znacząco wpływają na parametry farmakokinetyczne składników preparatu Oxynador. Stopień nasilenia zmian jest proporcjonalny do stopnia niewydolności nerek.

Oksykodon u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Powyższe dane przedstawiają zmiany parametrów farmakokinetycznych oksykodonu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.²⁶

Nalokson u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Z powodu niewystarczającej ilości danych, t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza została oparta na wartościach AUCt. Na wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili osoczowych naloksonu u zdrowych osób.²⁷

Naloksonu-3-glukuronid u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Powyższe dane przedstawiają zmiany parametrów farmakokinetycznych naloksonu-3-glukuronidu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.²⁸

Farmakokinetyka w kontekście potencjału nadużywania

Specjalna formulacja preparatu Oxynador zapobiega jego nadużywaniu. Tabletki nie powinny być łamane, żute ani kruszone, gdyż takie manipulacje prowadzą do szybkiego uwalniania substancji czynnych, co może zaburzyć zamierzony efekt terapeutyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Dodatkowo, nalokson charakteryzuje się niską szybkością eliminacji po podaniu donosowym, co stanowi kolejny mechanizm zapobiegający niewłaściwemu stosowaniu preparatu.²⁹

Badania na szczurach uzależnionych od oksykodonu wykazały, że dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku i naloksonu chlorowodorku w stosunku 2:1 powodowało wystąpienie objawów odstawiennych, co potwierdza antagonistyczne działanie naloksonu w stosunku do oksykodonu w przypadku niewłaściwego stosowania preparatu.³⁰