fosforylaza tymidynowa
Fosforylaza tymidynowa (TP) to enzym z grupy transferaz, który katalizuje odwracalną reakcję fosforolizy tymidyny do tyminy i deoksyrybozy-1-fosforanu. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w metabolizmie nukleozydów pirymidynowych, uczestnicząc w szlaku odzysku nukleotydów, co pozwala komórkom na oszczędne gospodarowanie zasobami energetycznymi.
Fosforylaza tymidynowa wykazuje zwiększoną ekspresję w wielu typach nowotworów, w tym w raku jelita grubego, żołądka, trzustki oraz nowotworach głowy i szyi. Podwyższony poziom TP koreluje często z bardziej agresywnym fenotypem nowotworu, zwiększoną angiogenezą oraz gorszym rokowaniem. Z tego powodu enzym ten jest rozważany jako potencjalny marker prognostyczny w onkologii.
W praktyce klinicznej fosforylaza tymidynowa ma znaczenie również jako cel terapeutyczny. Niektóre leki przeciwnowotworowe, takie jak kapecytabina, są prolekami, które wymagają aktywacji przez TP do uzyskania właściwości cytotoksycznych. Dzięki zwiększonej ekspresji enzymu w tkankach nowotworowych możliwe jest relatywnie selektywne działanie tych leków w obrębie guza, przy ograniczeniu toksyczności ogólnoustrojowej.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Capecitabinum Glenmark 150 mg
Kapecytabina, będąca prolekiem 5-fluorouracylu (5-FU), wykazuje selektywne działanie cytotoksyczne dzięki aktywacji przez fosforylazę tymidynową, enzym występujący w wyższych stężeniach w tkankach nowotworowych. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy DNA i RNA poprzez blokadę metylacji kwasu deoksyurydylowego do tymidylowego, co prowadzi do zahamowania proliferacji komórek nowotworowych, szczególnie szybko dzielących się. W badaniach klinicznych fazy III potwierdzono skuteczność kapecytabiny w monoterapii oraz w skojarzeniu z oksaliplatyną (schemat XELOX) w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy w stadium III, wykazując co najmniej równoważną lub lepszą skuteczność w porównaniu do standardowego schematu 5-FU/leukoworyna (Mayo). Dawki stosowane w badaniach to 1250 mg/m² pc. kapecytabiny dwa razy na dobę przez 14 dni w cyklach trzytygodniowych oraz 1000 mg/m² pc. w schemacie XELOX z oksaliplatyną 130 mg/m² pc. iv.
5-fluorouracyl, bewacyzumab, całkowity czas przeżycia, cytostatyk, działanie cytotoksyczne, FOLFOX-4, fosforylaza tymidynowa, kapecytabina, kwas deoksyrybonukleinowy, leczenie skojarzone, leczenie uzupełniające, leukoworyna, odsetek odpowiedzi, oksaliplatyna, prekursor leku, progresja choroby, przeżycie bez choroby, przeżycie bez nawrotu, rak jelita grubego z przerzutami, rak okrężnicy, schemat Mayo, synteza RNA, XELOX - Leksykon substancji czynnych
Kapecytabina – Właściwości farmakokinetyczne
Kapecytabina jest doustnym prolekiem fluoropirymidynowym, który ulega wieloetapowej przemianie metabolicznej do aktywnego metabolitu 5-fluorouracylu (5-FU). Po podaniu dawki 1250 mg/m² pc. po posiłku, farmakokinetyka wykazuje Cmax dla kapecytabiny na poziomie 4,67 µg/ml, a dla 5-FU 0,95 µg/ml, z Tmax odpowiednio 1,5 h i 2 h. AUC dla 5-FU wynosi 2,03 µg×h/ml, przy czym stężenia 5-FU w guzie jelita grubego są znacząco wyższe niż w tkankach zdrowych (stosunek 3,2) i surowicy (stosunek 21,4), co podkreśla selektywne działanie przeciwnowotworowe. Farmakokinetyka kapecytabiny charakteryzuje się nieliniową zależnością dawka-stężenie aktywnego metabolitu, co ma znaczenie przy modyfikacji dawkowania w przypadku toksyczności. Wiązanie z białkami osocza jest zróżnicowane: kapecytabina 54%, 5′-DFUR 62%, a 5-FU 10%. Okresy półtrwania metabolitów wahają się od 0,66 h (5′-DFUR) do 3,23 h (FBAL), a eliminacja odbywa się głównie przez nerki (95,5% dawki w moczu), z dominującym metabolitem wydalanym jako FBAL (57% dawki).
5-fluorouracyl, 5′-deoksy-5-fluorocytydyna, 5′-deoksy-5-fluorourydyna, biodostępność leku, biotransformacja leku, dehydrogenaza pirymidynowa, dezaminaza cytydyny, dihydro-5-fluorouracyl, dihydropirymidynaza, docetaksel, ekspozycja ogólnoustrojowa, esteraza karboksylowa, fosforylaza tymidynowa, interakcja farmakokinetyczna, kapecytabina, klirens kreatyniny, kwas 5-fluoroureidopriopionowy, okres półtrwania eliminacji, paklitaksel, parametr farmakokinetyczny, pole pod krzywą stężenia, prolek fluoropirymidynowy, skala Karnofsky’ego, α-fluoro-β-alanina, β-ureido-propionaza - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Capecitabinum Glenmark 500 mg
Farmakokinetyka kapecytabiny została szczegółowo zbadana w dawkach od 502 do 3514 mg/m² pc. na dobę, wykazując stabilne stężenia kapecytabiny oraz metabolitów 5′-DFCR i 5′-DFUR między 1. a 14. dniem terapii, przy jednoczesnym wzroście AUC 5-FU o 30-35% w dniu 14. Kapecytabina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, a jej metabolity osiągają maksymalne stężenia (Cmax) odpowiednio: kapecytabina 4,67 µg/ml, 5′-DFCR 3,05 µg/ml, 5′-DFUR 12,1 µg/ml, 5-FU 0,95 µg/ml i FBAL 5,46 µg/ml, z czasem Tmax od 1,5 do 3,34 godziny. Wiązanie z białkami osocza jest zróżnicowane: kapecytabina 54%, 5′-DFUR 62%, natomiast 5-FU i 5′-DFCR około 10%. Metabolizm kapecytabiny przebiega wieloetapowo, z aktywacją do 5-FU głównie w tkankach nowotworowych, co potwierdza wyższe stężenia 5-FU w guzach jelita grubego (stosunek 3,2 do tkanek zdrowych i 21,4 do surowicy). Okres półtrwania eliminacyjnego wynosi od 0,66 h (5′-DFUR) do 3,23 h (FBAL), a wydalanie odbywa się głównie przez nerki (95,5% dawki), z FBAL jako głównym metabolitem (57% dawki). Redukcja dawki kapecytabiny powoduje nieproporcjonalne zmniejszenie ekspozycji na 5-FU, co ma znaczenie kliniczne.
5′-deoksy-5-fluorocytydyna, 5′-deoksy-5-fluorourydyna, aktywność AlAT, aktywność AspAT, badanie farmakokinetyczne, biodostępność leku, dehydrogenaza pirymidynowa, dezaminaza cytydyny, dihydro-5-fluorouracyl, dihydropirymidynaza, działanie antyproliferacyjne, esteraza karboksylowa, fosforylaza tymidynowa, kapecytabina, klirens kreatyniny, kwas 5-fluoroureidopriopionowy, niewydolność nerek, przerzuty w wątrobie, rak jelita grubego, skala Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, α-fluoro-β-alanina, β-ureido-propionaza - Leksykon substancji czynnych
Kapecytabina – Właściwości farmakodynamiczne
Kapecytabina jest prolekiem 5-fluorouracylu (5-FU), aktywowanym enzymatycznie, głównie przez fosforylazę tymidynową, obecna w tkankach nowotworowych i zdrowych, lecz w niższych stężeniach. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy DNA poprzez blokadę metylacji kwasu deoksyurydylowego do tymidylowego oraz na zahamowaniu syntezy RNA i białek, co prowadzi do selektywnej cytotoksyczności wobec szybko dzielących się komórek nowotworowych. W badaniach klinicznych fazy III kapecytabina wykazała równoważną lub lepszą skuteczność w porównaniu do standardowego schematu 5-FU/leukoworyna w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy w stadium III, z dawkowaniem 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych. Schemat XELOX (kapecytabina 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę + oksaliplatyna 130 mg/m² pc. co 3 tygodnie) wykazał istotną poprawę czasu przeżycia bez choroby (HR=0,80; p=0,0045) i trend do poprawy całkowitego przeżycia w porównaniu do 5-FU/LV.
5-fluorouracyl, badanie randomizowane kontrolowane, bewacyzumab, całkowity czas przeżycia, cisplatyna, cytotoksyczność, czas przeżycia bez choroby, docetaksel, działanie przeciwnowotworowe, epirubicyna, fluoropirymidyna, FOLFOX, fosforylaza tymidynowa, kwas deoksyrybonukleinowy, leczenie uzupełniające, leukoworyna, mediana przeżycia, oksaliplatyna, progresja choroby, rak jelita grubego, rak jelita grubego z przerzutami, rak okrężnicy, schemat Mayo, XELOX, zaawansowany rak piersi, zaawansowany rak żołądka, zespół ręka-stopa - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Capecitabine Glenmark 500 mg
Kapecytabina wykazuje szybkie i znaczące wchłanianie po podaniu doustnym, z dawkami badanymi w zakresie 502-3514 mg/m²/dobę. Metabolizowana jest sekwencyjnie w wątrobie i tkankach nowotworowych do aktywnego 5-fluorouracylu (5-FU), którego stężenia w tkankach guza są istotnie wyższe niż w tkankach zdrowych (stosunek 5-FU w guzie do surowicy wynosi średnio 21,4). W 14. dniu podawania dawki 1250 mg/m² po posiłku, Cmax kapecytabiny wynosiła 4,67 µg/ml (Tmax 1,5 h), a 5-FU 0,95 µg/ml (Tmax 2 h), z wartościami AUC0-∞ odpowiednio 7,75 i 2,03 µg×h/ml. Kapecytabina i jej metabolity wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu (kapecytabina 54%, 5-FU 10%). Eliminacja zachodzi głównie przez nerki, z 95,5% dawki wydalanej w moczu, głównie jako metabolit FBAL (57% dawki). Okres półtrwania t1/2 wynosi od 0,66 h (5′-DFUR) do 3,23 h (FBAL). Współistniejące zaburzenia czynności wątroby i nerek wpływają na farmakokinetykę, zwłaszcza na ekspozycję na metabolity 5′-DFUR i FBAL, przy czym niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) może prowadzić do zwiększonej toksyczności kapecytabiny.
5-fluorouracyl, 5′-deoksy-5-fluorocytydyna, 5′-deoksy-5-fluorourydyna, badanie farmakokinetyczne, biodostępność kapecytabiny, dehydrogenaza pirymidynowa, dezaminaza cytydyny, dihydro-5-fluorouracyl, działanie antyproliferacyjne, esteraza karboksylowa, fosforylaza tymidynowa, interakcja farmakokinetyczna, klirens kreatyniny, kwas 5-fluoroureidopriopionowy, niedobór dehydrogenazy pirymidynowej, nowotwór jelita grubego, przerzut nowotworowy, rak jelita grubego, skala Karnofsky’ego, tkanka guza, tkanka nowotworowa, trudność w połykaniu, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, α-fluoro-β-alanina - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Capecitabine LEK-AM 500 mg
Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w dawkach od 502 do 3514 mg/m² na dobę, wykazując stabilne stężenia kapecytabiny oraz metabolitów 5′-DFCR i 5′-DFUR między 1. a 14. dniem terapii, natomiast AUC 5-FU wzrosło o 30-35% w 14. dniu. Po podaniu doustnym kapecytabina szybko się wchłania (Cmax 4,67 μg/ml, Tmax 1,5 h), a jej metabolity osiągają maksymalne stężenia w 2-3,34 h. Wartości AUC dla kapecytabiny i metabolitów wynoszą odpowiednio: 7,75 μg•h/ml (kapecytabina), 7,24 (5′-DFCR), 24,6 (5′-DFUR), 2,03 (5-FU) i 36,3 (FBAL). Kapecytabina wiąże się z białkami osocza w 54%, 5′-DFUR w 62%, a 5-FU jedynie w 10%. Okres półtrwania eliminacji wynosi od 0,66 h (5′-DFUR) do 3,23 h (FBAL). Metabolizm obejmuje przekształcenie kapecytabiny do 5-FU w tkankach guza, gdzie aktywność fosforylazy tymidynowej jest 4-krotnie wyższa niż w tkankach zdrowych, co skutkuje 21,4-krotnie wyższym stężeniem 5-FU w guzie w porównaniu do surowicy. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki (95,5% dawki), z czego 57% stanowi FBAL, a tylko 3% to postać niezmieniona.
5-fluorouracyl, 5′-deoksy-5-fluorocytydyna, 5′-deoksy-5-fluorourydyna, AlAT, AspAT, bilirubina, biodostępność kapecytabiny, dehydrogenaza pirymidynowa, dezaminaza cytydyny, dihydro-5-fluorouracyl, dihydropirymidynaza, esteraza karboksylowa, fosforylaza tymidynowa, kapecytabina, klirens kreatyniny, kwas 5-fluoroureidopriopionowy, niedobór enzymatyczny, niewydolność nerek, nowotwór jelita grubego, okres półtrwania eliminacji, rak jelita grubego, tkanka guza, tkanka nowotworowa, zaburzenie czynności wątroby, α-fluoro-β-alanina, β-ureido-propionaza - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Capecitabine LEK-AM 500 mg
Kapecytabina, doustny prolek 5-fluorouracylu (5-FU), jest cytostatykiem z grupy antymetabolitów (ATC: L01BC06), aktywowanym enzymatycznie głównie przez fosforylazę tymidynową, obecną w wyższych stężeniach w tkankach nowotworowych. Mechanizm działania 5-FU obejmuje hamowanie metylacji deoksyurydylowego do tymidylowego, co zaburza syntezę DNA, oraz wbudowanie się do RNA, co hamuje syntezę RNA i białek, szczególnie w szybko proliferujących komórkach nowotworowych. W badaniach klinicznych fazy III (XACT, NO16968) kapecytabina wykazała skuteczność nie gorszą od dożylnego 5-FU/leukoworyny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy stadium III, z dawkowaniem 1250 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni w 3-tygodniowych cyklach. Schemat XELOX (kapecytabina 1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni + oksaliplatyna 130 mg/m² co 3 tygodnie) wykazał przewagę nad 5-FU/LV w zakresie przeżycia wolnego od choroby (DFS) (HR=0,80; p=0,0045) i trend do poprawy całkowitego przeżycia (OS) w populacji z rakiem okrężnicy w stadium III. W leczeniu przerzutowego raka jelita grubego kapecytabina w monoterapii lub w skojarzeniu (XELOX) wykazała porównywalną skuteczność do schematów 5-FU opartych na bolusie lub wlewie ciągłym, z medianą OS około 392 dni i wskaźnikiem odpowiedzi obiektywnych do 25,7%.
5-fluorouracyl, antracykliny, bewacyzumab, cisplatyna, czas wolny od progresji choroby, docetaksel, epirubicyna, fosforylaza tymidynowa, gorączka neutropeniczna, irynotekan, kapecytabina, kwas deoksyurydylowy, leukoworyna, monoterapia kapecytabina, neutropenia, oksaliplatyna, przeżycie bez choroby, rak jelita grubego, schemat Mayo, schemat XELIRI, toksyczność żołądkowo-jelitowa, zaawansowany rak żołądka, zespół ręka-stopa - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Capecitabinum Glenmark 150 mg
Kapecytabina, podawana w dawkach 502-3514 mg/m² pc. na dobę, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego i wieloetapowym metabolizmem prowadzącym do aktywnego metabolitu 5-fluorouracylu (5-FU). W dniu 14. podawania obserwuje się wzrost AUC 5-FU o 30%-35%, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę. Po podaniu dawki 1250 mg/m² pc. po posiłku, maksymalne stężenia (Cmax) wynoszą: kapecytabina 4,67 µg/ml, 5′-DFCR 3,05 µg/ml, 5′-DFUR 12,1 µg/ml, 5-FU 0,95 µg/ml oraz FBAL 5,46 µg/ml, z czasem Tmax odpowiednio 1,5-3,34 h. Okres półtrwania (t1/2) kapecytabiny i metabolitów waha się od 0,66 do 3,23 h. Wiązanie z białkami osocza jest zróżnicowane: kapecytabina 54%, 5′-DFUR 62%, natomiast 5-FU i 5′-DFCR wykazują niskie wiązanie (10%). Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych, z wyższą aktywnością fosforylazy tymidynowej w guzach jelita grubego, co skutkuje wyższym stężeniem 5-FU w tkance nowotworowej (stosunek do surowicy 21,4). Wydalanie odbywa się głównie przez nerki (95,5% dawki), z dominującym metabolitem FBAL (57% dawki).
5′-deoksy-5-fluorocytydyna, 5′-deoksy-5-fluorourydyna, AlAT, albumina, AspAT, bilirubina, dehydrogenaza pirymidynowa, dezaminaza cytydyny, dihydro-5-fluorouracyl, dihydropirymidynaza, docetaksel, działanie antyproliferacyjne, esteraza karboksylowa, fosforylaza tymidynowa, interakcje farmakokinetyczne, klirens kreatyniny, nieliniowa farmakokinetyka, paklitaksel, przerzut nowotworowy, rak jelita grubego, skala Karnofsky’ego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, α-fluoro-β-alanina, β-ureido-propionaza - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Capecitabine Glenmark 150 mg
Farmakokinetyka kapecytabiny w dawkach 502-3514 mg/m²/dobę charakteryzuje się szybkim wchłanianiem i wieloetapową przemianą metaboliczną, prowadzącą do aktywnego metabolitu 5-fluorouracylu (5-FU). Po podaniu dawki 1250 mg/m² po posiłku w 14. dniu terapii, Cmax kapecytabiny wynosi 4,67 µg/ml (Tmax 1,5 h), a dla 5-FU 0,95 µg/ml (Tmax 2 h), z AUC odpowiednio 7,75 i 2,03 µg×h/ml. Metabolity wykazują zróżnicowane wiązanie z białkami osocza (kapecytabina 54%, 5′-DFUR 62%, 5-FU 10%), co wpływa na ich dystrybucję. Biotransformacja zachodzi głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych, z aktywacją 5′-DFUR do 5-FU przez fosforylazę tymidynową, której aktywność jest wyższa w tkance guza (4-krotnie). Stosunek stężenia 5-FU w guzie jelita grubego do surowicy wynosi średnio 21,4, co wskazuje na selektywne nagromadzenie leku w tkance nowotworowej. Eliminacja kapecytabiny i metabolitów odbywa się głównie przez nerki (95,5% dawki w moczu), z okresem półtrwania t1/2 kapecytabiny 0,85 h i FBAL 3,23 h.
5-fluorouracyl, 5′-deoksy-5-fluorocytydyna, 5′-deoksy-5-fluorourydyna, białko osocza, biodostępność kapecytabiny, dehydrogenaza pirymidynowa, dezaminaza cytydyny, dihydro-5-fluorouracyl, dihydropirymidynaza, docetaksel, dysfagia, działanie antyproliferacyjne, enzym wątrobowy, esteraza karboksylowa, fosforylaza tymidynowa, kapecytabina, klirens kreatyniny, kwas 5-fluoroureidopriopionowy, okres półtrwania, paklitaksel, podanie doustne, przerzut do wątroby, rak jelita grubego, skala Karnofsky’ego, taksan, zaburzenie czynności wątroby, α-fluoro-β-alanina, β-ureido-propionaza