Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina należy do grupy farmakoterapeutycznej cytostatyków (antymetabolitów), oznaczonej kodem ATC: L01BC06. Jest to związek charakteryzujący się unikatowym mechanizmem działania, funkcjonując jako doustny prekursor cytotoksycznej substancji 5-fluorouracylu (5-FU). Co istotne, sama kapecytabina nie wykazuje właściwości cytotoksycznych, dopiero po przekształceniu do aktywnej postaci wywiera działanie przeciwnowotworowe.¹

Mechanizm działania – aktywacja kapecytabiny

Aktywacja kapecytabiny do 5-fluorouracylu zachodzi w wieloetapowym procesie enzymatycznym. Kluczową rolę w ostatecznej konwersji do 5-FU odgrywa enzym fosforylaza tymidynowa (ThyPase). Enzym ten występuje w zwiększonym stężeniu w tkankach nowotworowych w porównaniu do tkanek prawidłowych, co zapewnia selektywność działania leku. Obecność ThyPase w wyższych stężeniach w komórkach guza zapewnia preferencyjne uwalnianie aktywnej substancji w miejscu docelowym. Warto zaznaczyć, że w badaniach na modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych wykazano synergistyczne działanie kapecytabiny z docetakselem, co prawdopodobnie wynika ze zwiększenia aktywności fosforylazy tymidynowej indukowanej przez docetaksel.²

Mechanizm przeciwnowotworowego działania 5-FU

Aktywny metabolit kapecytabiny – 5-fluorouracyl (5-FU) – działa poprzez kilka mechanizmów zaburzających funkcjonowanie komórek nowotworowych:

• Blokuje reakcję metylacji kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego w szlaku anabolicznym, co bezpośrednio wpływa na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA)
• Zostaje inkorporowany do struktur komórkowych, co prowadzi do zahamowania syntezy RNA i białek
• Ze względu na fundamentalną rolę DNA i RNA w procesach podziału i wzrostu komórkowego, niedobór tymidyny wywołany przez 5-FU prowadzi do zaburzeń wzrostu i ostatecznie śmierci komórki

Szczególnie podatne na działanie 5-FU są komórki charakteryzujące się szybkim tempem podziałów, które intensywnie metabolizują 5-FU. Dzięki temu lek wykazuje preferencyjne działanie wobec komórek nowotworowych przy ograniczonym wpływie na komórki prawidłowe o wolniejszym metabolizmie.³

Skuteczność kliniczna w leczeniu raka okrężicy i jelita grubego

Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii raka okrężicy

Skuteczność kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) potwierdzono w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III (badanie XACT, M66001). W badaniu tym uczestniczyło 1987 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca kapecytabinę w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy, w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie
• Grupa otrzymująca 5-FU i leukoworynę według schematu kliniki Mayo: 20 mg/m² pc. leukoworyny podawanej dożylnie, a następnie 5-FU w bolusie dożylnym 425 mg/m² pc., w dniach od 1. do 5., co 28 dni przez 24 tygodnie

Wyniki badania wykazały, że kapecytabina jest co najmniej równoważna dożylnemu leczeniu 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji leczonej zgodnie z protokołem (ryzyko względne (HR): 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy dla kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV wykazały korzystny trend na rzecz kapecytabiny zarówno dla okresu przeżycia wolnego od choroby (HR: 0,88; 95% CI 0,77-1,01; p = 0,068), jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,86; 95% CI 0,74-1,01; p = 0,060).⁴

Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Coxa wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV podanej w bolusie. Analiza ta uwzględniała takie czynniki jak: wiek pacjentów, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych oraz kraj, w którym prowadzono badanie.⁵

Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężicy

Skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (schemat XELOX) w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy w stadium III potwierdzono w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III (badanie NO16968). W badaniu tym 1886 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup terapeutycznych:

• 944 pacjentów otrzymywało kapecytabinę (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy) z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. podawaną pierwszego dnia w 2-godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co trzy tygodnie) przez 24 tygodnie
• 942 pacjentów otrzymywało 5-FU w bolusie i leukoworynę

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – czasu przeżycia bez choroby (DFS) w populacji ITT (intent-to-treat) wykazała, że schemat XELOX był istotnie bardziej skuteczny niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trzyletni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV.⁶

Również analiza drugorzędowego punktu końcowego – czasu przeżycia bez wznowy (RFS) – wykazała korzyści ze stosowania schematu XELOX: HR=0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) w porównaniu do grupy 5-FU/LV. W grupie leczonej według schematu XELOX zaobserwowano także trend w kierunku poprawy całkowitego czasu przeżycia (OS) z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), co oznacza 13% zmniejszenie ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla leczenia według schematu XELOX w porównaniu do 74% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV.⁷

Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Należy jednak zaznaczyć, że odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania działań niepożądanych był wyższy w grupie otrzymującej leczenie według schematu XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała 5-FU/LV (9%) w monoterapii.⁸

Leczenie kapecytabiną w monoterapii raka jelita grubego z przerzutami

Skuteczność kapecytabiny w monoterapii raka jelita grubego z przerzutami potwierdzono w dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (SO14695; SO14796). W badaniach tych:

• 603 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie jeden tydzień przerwy; leczenie prowadzono w cyklach trzytygodniowych)
• 604 pacjentów przydzielono losowo do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m² pc. leukoworyny podanej dożylnie a następnie bolus 425 mg/m² pc. 5-FU podanego dożylnie w dniach od 1. do 5., co 28 dni)

Wyniki badań wykazały, że leczenie kapecytabiną pozwoliło na uzyskanie wyższego odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ocenionych przez badacza) we wszystkich grupach pacjentów po randomizacji: 25,7% w grupie leczonej kapecytabiną w porównaniu do 16,7% w grupie leczonej według schematu Mayo (p<0,0002).⁹

Czas do wystąpienia progresji choroby oraz całkowite przeżycie były porównywalne w obu grupach:

• Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 140 dni w grupie leczonej kapecytabiną w porównaniu do 144 dni w grupie leczonej według schematu Mayo
• Mediana przeżycia wyniosła 392 dni w grupie leczonej kapecytabiną w porównaniu do 391 dni w grupie leczonej według schematu Mayo

Należy zaznaczyć, że obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny stosowanej w monoterapii ze schematami leczenia skojarzonego pierwszego rzutu raka jelita grubego.¹⁰

Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami

Skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami potwierdzono w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy (NO16966). Badanie miało złożoną konstrukcję i składało się z dwóch części:

• Wstępne badanie z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: według schematu XELOX lub według schematu FOLFOX-4
• Następujące po nim badanie według schematu 2×2, w którym 1401 pacjentów przydzielono losowo do czterech grup otrzymujących różne leczenie:
  • XELOX i placebo
  • FOLFOX-4 i placebo
  • XELOX i bewacyzumab
  • FOLFOX-4 i bewacyzumab

Badanie to pozwoliło na kompleksową ocenę skuteczności i bezpieczeństwa zarówno schematów chemioterapii opartych na kapecytabinie (XELOX), jak i ich połączenia z terapią celowaną (bewacyzumab).¹¹