Właściwości farmakokinetyczne kapecytabiny

Farmakokinetyka kapecytabiny została dokładnie przebadana w szerokim zakresie dawek (502-3514 mg/m² pc. na dobę). Badania wykazały, że stężenia kapecytabiny oraz jej metabolitów – 5′-deoksy-5-fluorocytydyny (5′-DFCR) i 5′-deoksy-5-fluorourydyny (5′-DFUR) – zmierzone w 1. i 14. dniu terapii były porównywalne. Wartości AUC dla aktywnego metabolitu 5-FU były natomiast o 30-35% wyższe w 14. dniu terapii. Należy zaznaczyć, że ze względu na nieliniową zależność farmakokinetyczną dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny powoduje nieproporcjonalnie większe zmniejszenie ekspozycji organizmu na 5-FU w stosunku do zmiany dawki leku.¹

Wchłanianie leku

Po podaniu doustnym kapecytabina charakteryzuje się szybkim i wysokim stopniem wchłaniania, po czym ulega przekształceniu do metabolitów 5′-DFCR i 5′-DFUR. Przyjmowanie leku z posiłkiem wpływa na szybkość wchłaniania, spowalniając ten proces, jednak ma nieznaczny wpływ na wartości AUC metabolitów 5′-DFUR i 5-FU. W 14. dniu terapii, po podaniu kapecytabiny w dawce 1250 mg/m² pc. po posiłku, odnotowano następujące maksymalne stężenia w surowicy (Cmax w µg/ml): kapecytabina – 4,67; 5′-DFCR – 3,05; 5′-DFUR – 12,1; 5-FU – 0,95; FBAL – 5,46. Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (Tmax) wynosił odpowiednio: 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 i 3,34 godziny. Wartości AUC0-∞ (µg×h/ml) dla wymienionych związków wynosiły odpowiednio: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 i 36,3.²

Dystrybucja leku

Badania in vitro z użyciem ludzkiego osocza wykazały, że stopień wiązania z białkami osocza, głównie z albuminą, wynosi dla poszczególnych związków: kapecytabina – 54%, 5′-DFCR – 10%, 5′-DFUR – 62%, 5-FU – 10%. Różnice w stopniu wiązania z białkami osocza wpływają na charakterystykę dystrybucji poszczególnych związków w organizmie.³

Metabolizm leku

Kapecytabina podlega wieloetapowym przemianom metabolicznym w organizmie. W pierwszym etapie pod wpływem esterazy karboksylowej w wątrobie przekształcana jest do 5′-DFCR. Następnie metabolit ten ulega przemianie do 5′-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, enzymu występującego głównie w wątrobie oraz w tkankach nowotworowych. Dalszej aktywacji katalitycznej 5′-DFUR do 5-FU dokonuje fosforylaza tymidynowa (ThyPase). Enzymy uczestniczące w aktywacji katalitycznej występują zarówno w tkankach guza, jak i w tkankach zdrowych, jednakże ich stężenie w tkankach zdrowych jest zwykle niższe.⁴

Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń 5-FU w tkankach guza w porównaniu do tkanek zdrowych. W przypadku nowotworów jelita grubego powstawanie 5-FU zachodzi głównie w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego w porównaniu do otaczających tkanek zdrowych wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Jeszcze wyraźniejsza różnica ujawnia się przy porównaniu stężenia 5-FU w guzie i w surowicy – stosunek ten wynosił 21,4 (zakres 3,9-59,9; n=8), podczas gdy analogiczny stosunek dla tkanek zdrowych do surowicy wynosił 8,9 (zakres 3,0-25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej była czterokrotnie wyższa w tkance guzów pierwotnych jelita grubego w porównaniu do otaczających tkanek zdrowych, co potwierdza badania immunohistochemiczne wskazujące na komórki zrębu guza jako główną lokalizację tego enzymu.⁵

Powstały w wyniku powyższych przemian 5-FU jest następnie metabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD) do mniej toksycznej formy – dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). W kolejnym etapie dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, co prowadzi do powstania kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza przekształca FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) stanowi czynnik ograniczający szybkość tego procesu, a jej niedobór może skutkować zwiększoną toksycznością kapecytabiny.⁶

Wydalanie leku

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) dla poszczególnych związków wynosi: kapecytabina – 0,85 h, 5′-DFCR – 1,11 h, 5′-DFUR – 0,66 h, 5-FU – 0,76 h, FBAL – 3,23 h. Kapecytabina i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki – 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie z kałem ma znaczenie marginalne i stanowi jedynie 2,6% podanej dawki. Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest FBAL, który odpowiada za 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki kapecytabiny jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Badania I fazy oceniające wzajemny wpływ kapecytabiny i taksanów (docetakselu lub paklitakselu) na farmakokinetykę wykazały brak oddziaływania kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu czy paklitakselu (parametry Cmax i AUC). Podobnie nie zaobserwowano wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5′-DFUR, który jest bezpośrednim prekursorem aktywnego metabolitu 5-FU.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne z udziałem 505 pacjentów z rakiem jelita grubego, którzy otrzymywali kapecytabinę w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Analiza wyników nie wykazała istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę metabolitów 5′-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w momencie rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg skali Karnofsky’ego, a także parametrów laboratoryjnych: stężenia bilirubiny, albuminy oraz aktywności AspAT i AlAT.⁹

Pacjenci z zaburzeniami wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów nowotworowych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami wykazały, że biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą być zwiększone w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją tego narządu. Należy zaznaczyć, że brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami nerek

Wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów nowotworowych z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie wykazały wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono natomiast, że klirens kreatyniny wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję na metabolity: 5′-DFUR (35% zwiększenie AUC przy obniżeniu klirensu kreatyniny o 50% wartości należnej) oraz FBAL (114% zwiększenie AUC przy obniżeniu klirensu kreatyniny o 50% wartości należnej). Należy jednak podkreślić, że FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego, co może mieć znaczenie w ocenie klinicznej bezpieczeństwa leku u pacjentów z niewydolnością nerek.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Populacyjne badania farmakokinetyczne, obejmujące pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (27-86 lat), w tym 234 (46%) pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, nie wykazały wpływu wieku na farmakokinetykę metabolitów 5′-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano natomiast zwiększenie AUC dla FBAL wraz z wiekiem – 20% wzrost wieku pacjenta powodował 15% zwiększenie AUC dla FBAL. Zjawisko to wiąże się prawdopodobnie ze zmianami czynności nerek, które nasilają się wraz z wiekiem.¹²

Czynniki etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice etniczne w metabolizmie kapecytabiny. Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, u pacjentów japonskiego pochodzenia (n=18) odnotowano około 36% niższe Cmax i 24% niższe AUC dla kapecytabiny w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej (n=22). Podobnie, japońscy pacjenci mieli około 25% mniejsze Cmax i o 34% mniejsze AUC dla metabolitu FBAL. Kliniczne znaczenie tych różnic nie zostało dotychczas ustalone. Co istotne, nie zaobserwowano znaczących różnic międzyetnicznych w przypadku ekspozycji na pozostałe metabolity: 5′-DFCR, 5′-DFUR i 5-FU.¹³

Przemiany metaboliczne kapecytabiny