Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Capecitabinum Glenmark

Przedkliniczne badania kapecytabiny dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania substancji aktywnej zawartej w produkcie leczniczym Capecitabinum Glenmark. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, rakotwórczości, teratogenności oraz genotoksyczności, istotne z punktu widzenia klinicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu kapecytabiny małpom Cynomolgus oraz myszom zaobserwowano charakterystyczne objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego. Efekty te są typowe dla pochodnych fluoropirymidyn i wykazywały charakter odwracalny. U badanych zwierząt identyfikowano również objawy toksyczności skórnej, które manifestowały się zmianami zwyrodnieniowymi oraz zanikowymi. Istotnym jest fakt, że w przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono objawów toksyczności w obrębie ośrodkowego układu nerwowego ani wątroby.²

Toksyczność układu sercowo-naczyniowego

Analizując wpływ kapecytabiny na układ sercowo-naczyniowy, zaobserwowano różnice w zależności od drogi podania leku. U małp Cynomolgus po podaniu dożylnym w dawce 100 mg/kg masy ciała obserwowano objawy toksyczności sercowo-naczyniowej, przejawiające się wydłużeniem odstępów PR i QT w zapisie elektrokardiograficznym. Co istotne, tych samych objawów nie zaobserwowano przy wielokrotnym podawaniu doustnym w dawce 1379 mg/m² powierzchni ciała na dobę.³

Rakotwórczość

Przeprowadzone dwuletnie badania rakotwórczości na myszach nie wykazały działania karcynogennego kapecytabiny, co jest istotną informacją w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁴

Wpływ na płodność

W standardowych badaniach oceniających wpływ kapecytabiny na płodność wykazano zaburzenia płodności u samic myszy otrzymujących lek. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zaburzenia te miały charakter odwracalny i ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu substancji. W trakcie 13-tygodniowych badań zaobserwowano również zmiany w narządach płciowych samców myszy w postaci atrofii i zmian zanikowych. Podobnie jak w przypadku samic, zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu podawania kapecytabiny.⁵

Embriotoksyczność i teratogenność

Badania embriotoksyczności i teratogenności przeprowadzone na myszach wykazały zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów oraz działania teratogennego kapecytabiny. U małp otrzymujących duże dawki leku obserwowano poronienia i obumieranie płodów, natomiast nie stwierdzono działania teratogennego.⁶

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego kapecytabiny wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego testu. W badaniach in vitro na bakteriach (test Amesa) oraz komórkach ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT) nie stwierdzono działania mutagennego kapecytabiny. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych analogów nukleozydowych (np. 5-fluorouracylu), kapecytabina wykazywała działanie klastogenne w badaniach na ludzkich limfocytach (in vitro). Dodatkowo zaobserwowano dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego przeprowadzonego na szpiku kostnym myszy (in vivo).⁷

Podsumowanie wyników badań przedklinicznych