Specjalne ostrzeżenia
Capecitabinum Glenmark

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kapecytabiny

Podczas leczenia kapecytabiną konieczne jest uwzględnienie szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mogą wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność terapii. Właściwe monitorowanie pacjenta i odpowiednie modyfikacje dawkowania są kluczowe dla zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych działań niepożądanych.¹

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki

Najczęstsze działania niepożądane ograniczające wielkość dawki kapecytabiny to: biegunka, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej oraz zespół ręka-stopa. Większość z tych działań ma charakter odwracalny i rzadko wymaga całkowitego odstawienia leku, choć może być konieczne czasowe wstrzymanie terapii lub zmniejszenie dawki.²

Biegunka i ryzyko odwodnienia

Pacjenci z ciężką biegunką wymagają szczególnego nadzoru. W przypadku odwodnienia konieczne jest uzupełnianie płynów i elektrolitów. W leczeniu biegunki można stosować standardowe leki przeciwbiegunkowe, np. loperamid.³

Klasyfikacja nasilenia biegunki według NCIC CTC:

• Stopień 2: 4-6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy⁴
• Stopień 3: 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania⁵
• Stopień 4: 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunka krwawa, lub konieczność żywienia pozajelitowego⁶

Należy zapobiegać odwodnieniu lub natychmiast korygować jego objawy. Pacjenci z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką są szczególnie narażeni na szybkie odwodnienie.⁷ Odwodnienie może spowodować ostrą niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek lub przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych.⁸

Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2. stopnia lub wyższego, należy natychmiast przerwać leczenie kapecytabiną i skorygować odwodnienie. Nie należy wznawiać leczenia, dopóki pacjent nie zostanie odpowiednio nawodniony, a przyczyna odwodnienia wyeliminowana lub kontrolowana.⁹

Zespół ręka-stopa

Zespół ręka-stopa (zwany również skórną reakcją rąk i stóp, erytrodyzestezją dłoniowo-podeszwową lub wywołanym chemioterapią rumieniem kończynowym) jest częstym działaniem niepożądanym kapecytabiny, które może ograniczać dawkę leku.¹⁰

Stopnie nasilenia zespołu ręka-stopa:

• Stopień 1: drętwienie, zaburzenia czucia i/lub przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta¹¹
• Stopień 2: bolesny rumień i obrzęk rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta¹²
• Stopień 3: wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych czynności¹³

Utrzymujący się lub ciężki zespół ręka-stopa (stopnia 2. lub wyższego) może prowadzić do utraty linii papilarnych, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta.¹⁴ W przypadku wystąpienia zespołu ręka-stopa 2. lub 3. stopnia, należy przerwać podawanie kapecytabiny do czasu ustąpienia objawów lub złagodzenia ich do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu ręka-stopa 3. stopnia, kolejne dawki kapecytabiny powinny być zmniejszone.¹⁵

W przypadku leczenia skojarzonego kapecytabiny z cisplatyną, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w leczeniu objawowym lub profilaktyce zespołu ręka-stopa, gdyż może ona zmniejszać skuteczność cisplatyny.¹⁶ Istnieją natomiast dowody na skuteczność deksopantenolu w profilaktyce tego zespołu u pacjentów stosujących kapecytabinę.¹⁷

Kardiotoksyczność

Leczenie fluoropirymidynami, w tym kapecytabiną, wiąże się z ryzykiem kardiotoksyczności. Objawy kardiotoksyczności mogą obejmować:

• Zawał mięśnia sercowego
• Dławicę piersiową
• Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardię)
• Wstrząs kardiogenny
• Nagły zgon
• Zmiany w zapisie EKG (w tym rzadko występujące wydłużenia odstępu QT)
• Niewydolność mięśnia sercowego
• Kardiomiopatię¹⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężką chorobą serca, arytmią lub chorobą wieńcową w wywiadzie, gdyż ryzyko kardiotoksyczności może być u nich zwiększone.¹⁹

Zaburzenia elektrolitowe

U pacjentów leczonych kapecytabiną opisywano przypadki hipo- lub hiperkalcemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej hipo- lub hiperkalcemią.²⁰

Również u pacjentów z cukrzycą lub innymi zaburzeniami równowagi elektrolitowej należy zachować szczególną ostrożność, gdyż mogą one ulec nasileniu podczas leczenia kapecytabiną.²¹

Choroby układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, np. w przypadku przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii, ze względu na możliwość nasilenia objawów neurologicznych podczas leczenia kapecytabiną.²²

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

W przypadku jednoczesnego stosowania kapecytabiny i doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny, konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów krzepnięcia (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) ze względu na potencjalną interakcję. W badaniu klinicznym wykazano istotne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny po podaniu kapecytabiny, najprawdopodobniej wskutek zahamowania izoenzymu 2C9 cytochromu P-450.²³

Interakcja z brywudyną – zagrożenie życia

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie co najmniej 4-tygodniowej przerwy między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć dopiero po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny.²⁴

W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną, należy natychmiast podjąć działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny, w tym:

• Natychmiastowa hospitalizacja pacjenta
• Wdrożenie działań zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym
• Zapobieganie odwodnieniu²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, z przerzutami w wątrobie lub bez, powinni być dokładnie monitorowani podczas leczenia kapecytabiną. Stosowanie kapecytabiny należy przerwać, jeśli wystąpi:

• Związane z leczeniem zwiększenie stężenia bilirubiny >3 × GGN (górna granica normy) lub
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) >2,5 × GGN^{3 × GGN (górna granica normy) lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 × GGN.”>26}

Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się do ≤3 × GGN, a aktywność aminotransferaz wątrobowych do ≤2,5 × GGN.²⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) częściej występują działania niepożądane o nasileniu 3. lub 4. stopnia w porównaniu do populacji ogólnej, co należy uwzględnić podczas leczenia.²⁸

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD)

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu. Pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym m.in. zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności.²⁹ Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.³⁰

Rozróżnia się dwie główne formy niedoboru DPD:

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (0,01-0,5% populacji rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować kapecytabiny.³¹

Częściowy niedobór DPD

Częściowy niedobór DPD występuje u około 3-9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności.³² W celu ograniczenia toksyczności należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Niedobór DPD należy uwzględnić jako parametr wskazujący na konieczność redukcji dawki początkowej, obok innych standardowych wskazań.³³

Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.³⁴

Badanie niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu pacjenta w celu wykrycia niedoboru DPD, zgodnie z dostępnymi wytycznymi klinicznymi.³⁵

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Rzadkie mutacje genu DPYD można zidentyfikować za pomocą testów przed rozpoczęciem leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Całkowity niedobór lub zmniejszoną aktywność DPD mogą powodować cztery główne warianty genu:

• DPYD c.1905+1G>A [znany też jako DPYD*2A]
• c.1679T>G [DPYD*13]
• c.2846A>T
• c.1236G>A/HapB3^{A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3.”>36}

Istnieją również rzadsze warianty, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w genie DPYD mogą prowadzić do całkowitego lub niemal całkowitego braku aktywności enzymatycznej DPD.^{A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.”>37}

U pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirymidynami.^{A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.”>38}

Częstość występowania poszczególnych wariantów DPYD w populacji rasy białej:

Dane dotyczące częstości występowania tych wariantów w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Uważa się, że cztery główne warianty DPYD są praktycznie nieobecne w populacjach afrykańskich (amerykańskich) i azjatyckich.^{A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. […] Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.”>39}

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

Do oceny fenotypowej niedoboru DPD zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD – uracylu w osoczu krwi przed rozpoczęciem leczenia. Podwyższone stężenie uracylu przed leczeniem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności.⁴⁰

Interpretacja stężenia uracylu we krwi:

• Stężenie ≥16 ng/ml i <150 ng/ml wskazuje na częściowy niedobór DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirymidyn
• Stężenie ≥150 ng/ml wskazuje na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności<sup data-drug="Capecitabinum Glenmark" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz 41

Powikłania okulistyczne

Pacjenci, szczególnie z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki i inne schorzenia rogówki. W przypadku wystąpienia objawów okulistycznych, które są klinicznie uzasadnione, należy wdrożyć odpowiednie leczenie okulistyczne.⁴²

Ciężkie reakcje skórne

Kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie kapecytabiną należy zakończyć u pacjentów, u których podczas terapii wystąpiły takie reakcje.⁴³

Dodatkowe ostrzeżenia

Ze względu na zawartość laktozy bezwodnej w tabletkach, produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁴

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁵

Tabletek produktu Capecitabinum Glenmark nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki, mogą wystąpić działania niepożądane.⁴⁶