Właściwości farmakokinetyczne kapecytabiny

Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m² pc. na dobę. Pomiary stężeń kapecytabiny oraz jej metabolitów: 5′-deoksy-5-fluorocytydyny (5′-DFCR) i 5′-deoksy-5-fluorourydyny (5′-DFUR) wykazały podobne wartości zarówno w 1., jak i 14. dniu terapii. Natomiast wartości AUC dla 5-fluorouracylu (5-FU) były o 30%-35% większe w 14. dniu. Warto podkreślić, że redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU w sposób nieproporcjonalny do wielkości redukcji dawki, co wynika z nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla tego aktywnego metabolitu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kapecytabina charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, a następnie jest przekształcana w metabolity 5′-DFCR i 5′-DFUR. Spożywanie posiłków podczas przyjmowania leku wpływa na zmniejszenie szybkości wchłaniania kapecytabiny, jednak nie wpływa istotnie na wartość AUC jej głównych metabolitów: 5′-DFUR i 5-FU.²

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych w 14. dniu podawania kapecytabiny w dawce 1250 mg/m² pc. po posiłku, otrzymano następujące parametry dla kapecytabiny i jej metabolitów:

Powyższe dane wskazują na osiąganie najwyższych stężeń kapecytabiny po około 1,5 godziny od podania, a jej metabolitów w czasie 2-3,34 godziny.³

Dystrybucja

Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały zróżnicowany stopień wiązania z białkami dla kapecytabiny i jej metabolitów. Kapecytabina wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą, w 54%, podczas gdy 5′-DFCR jedynie w 10%. Metabolit 5′-DFUR charakteryzuje się najwyższym stopniem wiązania (62%), natomiast aktywny metabolit 5-FU wiąże się z białkami osocza w najmniejszym stopniu – tylko 10%.⁴

Metabolizm

Kapecytabina podlega wieloetapowemu procesowi biotransformacji. Początkowo w wątrobie ulega przekształceniu przez esterazę karboksylową do 5′-DFCR. Metabolit ten następnie jest przekształcany do 5′-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, enzymu występującego głównie w wątrobie oraz w tkankach nowotworowych. Kluczowy etap aktywacji kapecytabiny zachodzi w kolejnym etapie, gdzie 5′-DFUR podlega przemianie do aktywnego 5-FU pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase).⁵

Enzymy uczestniczące w procesie aktywacji kapecytabiny występują zarówno w tkankach guza, jak i w tkankach zdrowych, przy czym w tkankach nowotworowych zwykle stwierdza się ich wyższe stężenie. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do osiągania wyższych stężeń aktywnego leku właśnie w tkankach guza. W przypadku nowotworów jelita grubego i odbytnicy, powstawanie 5-FU zachodzi głównie w komórkach zrębu guza.⁶

Badania wykazały, że stosunek stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu kapecytabiny wynosił 3,2 (zakres 0,9-8,0). Jeszcze bardziej znamienne są wyniki porównania stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy, gdzie stosunek ten wynosił 21,4 (zakres 3,9-59,9), podczas gdy analogiczny stosunek dla tkanek zdrowych wynosił 8,9 (zakres 3,0-25,8). Potwierdzono również, że aktywność fosforylazy tymidynowej była 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek prawidłowych.⁷ Badania immunohistochemiczne wskazują, że główną lokalizacją fosforylazy tymidynowej są komórki zrębu guza.⁸

Dalszy metabolizm 5-FU obejmuje jego katabolizm przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD) do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Następnie dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, prowadząc do powstania kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). W ostatnim etapie β-ureido-propionaza przekształca FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem.⁹

Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji katabolizmu 5-FU. Niedobór tego enzymu może prowadzić do zwiększonej toksyczności kapecytabiny, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania eliminacji (t1/2) dla kapecytabiny i jej metabolitów wynosi odpowiednio:

• kapecytabina: 0,85 h
• 5′-DFCR: 1,11 h
• 5′-DFUR: 0,66 h
• 5-FU: 0,76 h
• FBAL: 3,23 h

Oznacza to, że zarówno kapecytabina, jak i większość jej metabolitów charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania, z wyjątkiem FBAL, dla którego t1/2 wynosi ponad 3 godziny.¹¹

Kapecytabina i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki – około 95,5% podanej dawki leku wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne i stanowi jedynie 2,6% przyjętej dawki. Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest FBAL, stanowiący 57% przyjętej dawki kapecytabiny. Jedynie około 3% podanej dawki leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.¹²

Interakcje farmakokinetyczne

Badania I fazy oceniające potencjalne interakcje kapecytabiny z docetakselem lub paklitakselem nie wykazały istotnego wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę tych cytostatyków (brak zmian w wartościach Cmax i AUC). Podobnie, nie stwierdzono wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5′-DFUR – kluczowego metabolitu kapecytabiny.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Analiza populacyjna

W badaniach farmakokinetycznych obejmujących 505 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy, leczonych kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę, analizowano wpływ różnych parametrów klinicznych na farmakokinetykę leku i jego metabolitów. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę metabolitów 5′-DFUR, 5-FU i FBAL takich czynników jak:

• płeć
• obecność lub brak przerzutów w wątrobie w chwili rozpoczęcia leczenia
• stan ogólny według skali Karnowsky
• stężenie bilirubiny
• stężenie albumin
• aktywność AspAT i AlAT

Oznacza to, że wymienione parametry kliniczne nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów onkologicznych z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, badania farmakokinetyczne wykazały możliwość zwiększenia biodostępności kapecytabiny oraz ekspozycji na 5-FU w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brakuje danych farmakokinetycznych dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów onkologicznych z niewydolnością nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego wykazały brak wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Zaobserwowano natomiast, że klirens kreatyniny wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję na metabolity:

• 5′-DFUR – wzrost AUC o 35%, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej
• FBAL – wzrost AUC o 114%, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej

Warto podkreślić, że FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego, co zmniejsza znaczenie kliniczne tego zjawiska.¹⁶

Pacjenci w wieku podeszłym

Populacyjne badania farmakokinetyczne obejmujące pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27 do 86 roku życia), w tym 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie wykazały wpływu wieku na farmakokinetykę metabolitów 5′-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano natomiast wzrost AUC dla metabolitu FBAL wraz z wiekiem – 20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL. Zjawisko to jest prawdopodobnie związane ze zmianami czynności nerek występującymi wraz z wiekiem.¹⁷

Czynniki etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych kapecytabiny u pacjentów z różnych grup etnicznych. Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, pacjenci pochodzenia japońskiego (n=18) charakteryzowali się:

• ok. 36% niższym Cmax dla kapecytabiny
• ok. 24% niższym AUC dla kapecytabiny
• ok. 25% niższym Cmax dla FBAL
• ok. 34% niższym AUC dla FBAL

Nie stwierdzono natomiast znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych pozostałych metabolitów (5′-DFCR, 5′-DFUR i 5-FU). Kliniczne znaczenie tych różnic etnicznych pozostaje nieustalone.¹⁸