Właściwości farmakodynamiczne leku Capecitabine LEK-AM

Kapecytabina należy do grupy farmakoterapeutycznej cytostatyków (antymetabolitów), klasyfikowanej kodem ATC: L01BC06. Jest doustnym prekursorem cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU), pozbawionym własnej cytotoksyczności. Dopiero w wyniku wieloetapowych przemian metabolicznych kapecytabina ulega przekształceniu do aktywnej postaci.¹

Mechanizm działania

Enzymatyczna aktywacja kapecytabiny prowadzi do powstania aktywnej formy leku. Kluczowym enzymem w procesie konwersji jest fosforylaza tymidynowa (ThyPase), która występuje zarówno w tkankach nowotworowych (w wyższym stężeniu), jak i w tkankach prawidłowych. Badania na modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych wykazały synergistyczne działanie kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem, co jest związane ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej pod wpływem docetakselu.²

Po aktywacji metabolicznej, 5-FU wywiera swoje działanie cytotoksyczne poprzez dwa mechanizmy:

• Blokadę metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy w szlaku anabolicznym, co prowadzi do zakłócenia syntezy DNA
• Włączenie się do struktury RNA, co hamuje syntezę RNA i białek

Efekty te są szczególnie nasilone w komórkach szybko dzielących się, które intensywnie metabolizują 5-FU, co tłumaczy selektywność działania przeciwnowotworowego.³

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Rak okrężnicy oraz jelita grubego i odbytnicy

Leczenie uzupełniające – monoterapia

Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego fazy III (XACT, M66001) u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukesa) wykazały skuteczność kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym. W badaniu 1987 pacjentów otrzymywało kapecytabinę (1250 mg/m² dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy, cykle 3-tygodniowe przez 24 tygodnie), a 604 pacjentów otrzymywało 5-FU i leukoworynę według schematu Mayo (20 mg/m² leukoworyny iv., a następnie bolus 5-FU 425 mg/m² iv., w dniach 1-5, co 28 dni przez 24 tygodnie).⁴

Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii dożylnej 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby (DFS) w populacji zgodnej z protokołem (współczynnik ryzyka: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji porównanie kapecytabiny z 5-FU/LV wykazało współczynniki ryzyka wynoszące 0,88 (95% CI 0,77-1,01; p=0,068) dla DFS oraz 0,86 (95% CI 0,74-1,01; p=0,060) dla całkowitego czasu przeżycia. Mediana obserwacji wynosiła 6,9 roku.⁵

W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849; 95% CI 0,739-0,976; p=0,0212), jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828; 95% CI 0,705-0,971; p=0,0203).⁶

Leczenie uzupełniające – terapia skojarzona

Badanie NO16968 (faza III) u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukesa) wykazało skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym. W badaniu 944 pacjentów przydzielono do grupy leczonej XELOX (kapecytabina 1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie tygodniowa przerwa; oksaliplatyna 130 mg/m² w 2-godzinnym wlewie dożylnym w dniu 1., co 3 tygodnie przez 24 tygodnie), a 942 pacjentów przydzielono do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną.⁷

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego (DFS) wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trzyletni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza drugorzędowego punktu końcowego, czyli przeżycia wolnego od nawrotu (RFS), również potwierdziła przewagę schematu XELOX (HR=0,78, 95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024).⁸

W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy całkowitego przeżycia (OS) z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana obserwacji dla OS wynosiła 59 miesięcy, a dla DFS 57 miesięcy. Należy zaznaczyć, że odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie otrzymującej XELOX (21%) w porównaniu do grupy otrzymującej monoterapię 5-FU/LV (9%).⁹

Leczenie rozsianego raka jelita grubego – monoterapia

Dwa identycznie zaprojektowane, wieloośrodkowe, randomizowane badania kontrolowane III fazy (SO14695 i SO14796) potwierdziły skuteczność kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniach randomizowano 603 pacjentów do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m² dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie tygodniowa przerwa, cykle 3-tygodniowe) oraz 604 pacjentów do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo).¹⁰

Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wyniósł 25,7% dla kapecytabiny w porównaniu do 16,7% dla schematu Mayo (p<0,0002). Mediana czasu do progresji wyniosła 140 dni dla kapecytabiny i 144 dni dla schematu Mayo. Mediana przeżycia całkowitego była porównywalna: 392 dni dla kapecytabiny i 391 dni dla schematu Mayo.¹¹

Leczenie pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami – terapia skojarzona

Badanie NO16966 (faza III) potwierdziło skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części:

• Wstępnego badania z dwiema grupami (634 pacjentów randomizowanych do XELOX lub FOLFOX-4)
• Następującego po nim badania według schematu 2×2 (1401 pacjentów randomizowanych do czterech grup: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab, FOLFOX-4 i bewacyzumab)

Poniższa tabela przedstawia schematy terapeutyczne stosowane w badaniu:¹²

W ogólnym porównaniu wykazano, że schemat XELOX nie jest gorszy od schematu FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby zarówno w populacji zakwalifikowanej do badania, jak i w populacji ITT (intent-to-treat). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego.¹³

Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem wykazało podobną skuteczność obu schematów pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01; 97,5% CI 0,84-1,22).¹⁴

Wyniki analizy pierwotnej oraz dodatkowej jednorocznej obserwacji przedstawiały się następująco:

Kapecytabina w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI)

Badanie CAIRO porównało skuteczność leczenia sekwencyjnego versus leczenia skojarzonego u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W ramieniu z leczeniem sekwencyjnym (n=410) pacjenci otrzymywali kolejno kapecytabinę w pierwszym rzucie (1250 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m², dzień 1) oraz kapecytabinę z oksaliplatyną w trzecim rzucie. W ramieniu z leczeniem skojarzonym (n=410) zastosowano w pierwszym rzucie schemat XELIRI (kapecytabina 1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m² w dniu 1), a w drugim rzucie schemat kapecytabina + oksaliplatyna.¹⁵

W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT wyniosła 5,8 miesiąca dla monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca dla schematu XELIRI (p=0,0002). Jednak stosowanie XELIRI w pierwszej linii leczenia wiązało się ze zwiększoną częstością występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej (26% vs 11%) i neutropenii (26% vs 11%) w porównaniu do monoterapii kapecytabiną.¹⁶

Przeprowadzono trzy randomizowane badania porównujące schemat XELIRI ze schematem FOLFIRI (5-FU + irynotekan) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego:

• Badanie BICC-C (największe): pacjenci randomizowani do FOLFIRI (n=144), mIFL (n=145) lub XELIRI (n=141); mediana PFS wynosiła odpowiednio 7,6; 5,9 i 5,8 miesiąca; mediana OS wynosiła odpowiednio 23,1; 17,6 i 18,9 miesiąca. U pacjentów leczonych XELIRI częściej występowała biegunka (48%) niż w grupie FOLFIRI (14%).
• Badanie EORTC: pacjenci randomizowani do FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44); mediany PFS i OS były krótsze dla XELIRI (5,9 vs 9,6 miesiąca i 14,8 vs 19,9 miesiąca); biegunka wystąpiła u 41% pacjentów w grupie XELIRI i 5,1% w grupie FOLFIRI.
• Badanie Skof i wsp.: częstość odpowiedzi całkowitej była podobna w obu grupach (49% XELIRI vs 48% FOLFIRI, p=0,76); neutropenia występowała częściej u pacjentów leczonych FOLFIRI.

Metaanaliza Montagnani i wsp. wykazała istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76; 95% CI 0,62-0,95; p<0,01) w porównaniu do XELIRI, co było częściowo spowodowane gorszą tolerancją schematów XELIRI.¹⁷

Natomiast badanie Souglakos i wsp. (2012) porównujące FOLFIRI + bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazało istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS czy OS. W ramieniu ze schematem XELIRI (n=166) kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m² w dniu 1. Mediana PFS wynosiła 10,0 miesięcy dla FOLFIRI + bewacyzumab i 8,9 miesiąca dla XELIRI + bewacyzumab (p=0,64); mediana OS wynosiła odpowiednio 25,7 i 27,5 miesiąca (p=0,55); częstość odpowiedzi 45,5% i 39,8% (p=0,32). Pacjenci leczeni XELIRI + bewacyzumab częściej zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i zespół ręka-stopa.¹⁸

Badanie II fazy AIO KRK0604 oceniło skuteczność zmodyfikowanego schematu XELIRI w połączeniu z bewacyzumabem w porównaniu do schematu XELOX z bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Zmodyfikowany schemat XELIRI składał się z kapecytabiny (800 mg/m² dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), irynotekanu (200 mg/m² w 30-minutowym wlewie w dniu 1., co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabu (7,5 mg/kg w 30-90 minutowym wlewie w dniu 1., co 3 tygodnie). Wyniki były porównywalne – odsetek pacjentów bez progresji choroby po 6 miesiącach wynosił 76% dla XELOX + bewacyzumab i 84% dla zmodyfikowanego XELIRI + bewacyzumab, a mediany PFS wynosiły odpowiednio 10,4 i 12,1 miesiąca (HR: 0,93; p=0,30).¹⁹

Leczenie drugiego rzutu raka jelita grubego z przerzutami

Badanie NO16967 (faza III) wykazało skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i/lub odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4.²⁰

Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby zarówno w populacji zgodnej z protokołem badania, jak i w populacji ITT. Wyniki wskazują również, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego. Mediana PFS wynosiła 154 dni dla XELOX i 168 dni dla FOLFOX-4 w populacji zgodnej z protokołem (HR: 1,03; 95% CI 0,87-1,24), a mediana OS wynosiła odpowiednio 388 i 401 dni (HR: 1,07; 95% CI 0,88-1,31).²¹

Zaawansowany rak żołądka

Dwa badania kliniczne potwierdziły skuteczność kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka:

• Badanie ML17032 (faza III): 160 pacjentów otrzymywało kapecytabinę (1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 7 dni przerwy) w skojarzeniu z cisplatyną (80 mg/m² w 2-godzinnym wlewie co 3 tygodnie), a 156 pacjentów otrzymywało 5-FU (800 mg/m² dziennie, we wlewie ciągłym w dniach 1-5, co 3 tygodnie) z cisplatyną. Kapecytabina z cisplatyną okazała się nie gorsza od 5-FU z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji (HR: 0,81; 95% CI 0,63-1,04). Mediana PFS wynosiła 5,6 miesiąca dla kapecytabiny z cisplatyną vs 5,0 miesięcy dla 5-FU z cisplatyną. Mediana OS wynosiła odpowiednio 10,5 i 9,3 miesiąca (HR: 0,85; 95% CI 0,64-1,13).²²
• Badanie REAL-2 (faza III): 1002 pacjentów zrandomizowano według schematu 2×2 do jednego z czterech ramion – ECF, ECX, EOF i EOX (E: epirubicyna, C: cisplatyna, O: oksaliplatyna, F: 5-FU, X: kapecytabina). Analiza wykazała, że kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU pod względem przeżycia całkowitego (HR: 0,86; 95% CI 0,8-0,99), podobnie jak oksaliplatyna w porównaniu do cisplatyny (HR: 0,92; 95% CI 0,80-1,1). Mediana OS wynosiła 10,9 miesiąca dla schematów zawierających kapecytabinę i 9,6 miesiąca dla schematów z 5-FU, oraz 10,0 miesięcy dla schematów z cisplatyną i 10,4 miesiąca dla schematów z oksaliplatyną.²³

Metaanaliza badań w raku żołądkowo-jelitowym

Metaanaliza sześciu badań klinicznych (SO1469, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) objęła 3097 pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentów leczonych schematami z 5-FU. Wyniki potwierdziły, że schematy z kapecytabiną nie są gorsze od schematów z 5-FU pod względem skuteczności w nowotworach żołądkowo-jelitowych. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671-745) dla schematów z kapecytabiną i 683 dni (95% CI: 646-715) dla schematów z 5-FU. Współczynnik ryzyka dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89-1,00; p=0,0489).²⁴

Rak piersi

Terapia skojarzona z docetakselem

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy potwierdziło skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z antracyklinami. W badaniu 255 pacjentek otrzymywało kapecytabinę (1250 mg/m² dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 7 dni przerwy) w skojarzeniu z docetakselem (75 mg/m² jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie), a 256 pacjentek otrzymywało docetaksel w monoterapii (100 mg/m² jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie).²⁵

Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie otrzymującej kapecytabinę z docetakselem (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni dla terapii skojarzonej w porównaniu do 352 dni dla monoterapii docetakselem. Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wyniósł 41,6% dla kapecytabiny z docetakselem w porównaniu do 29,7% dla docetakselu w monoterapii (p=0,0058). Czas do wystąpienia progresji był również dłuższy w grupie terapii skojarzonej (186 dni vs 128 dni; p<0,0001).²⁶

Monoterapia kapecytabiną w raku piersi

Dwa wieloośrodkowe badania kliniczne II fazy wykazały skuteczność kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin. W badaniach tych leczono łącznie 236 pacjentek, stosując kapecytabinę w dawce 1250 mg/m² dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującym po tym tygodniem przerwy. Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wyniósł 20% w pierwszym badaniu i 25% w drugim badaniu. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 93 i 98 dni, a mediana przeżyć 384 i 373 dni odpowiednio w pierwszym i drugim badaniu.²⁷

Związek zespołu ręka-stopa z przeżyciem

Metaanaliza 14 badań klinicznych, obejmująca dane ponad 4700 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i piersi), wykazała, że pacjenci, u których wystąpił zespół ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 1100 dni (95% CI 1007-1200) u pacjentów z HFS vs 691 dni (95% CI 638-754) u pacjentów bez HFS, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56-0,66).²⁸