Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Capecitabine LEK-AM

Stosowanie kapecytabiny wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego ze względu na możliwość wystąpienia szeregu działań niepożądanych, które mogą ograniczać wielkość stosowanej dawki lub wymagać czasowego przerwania terapii. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty bezpieczeństwa, które należy wziąć pod uwagę podczas leczenia kapecytabiną.¹

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki

Do najczęstszych działań niepożądanych ograniczających wielkość dawki kapecytabiny należą: biegunka, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej oraz zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Chociaż większość tych działań niepożądanych ma charakter odwracalny i rzadko wymaga całkowitego odstawienia leku, często konieczne jest wstrzymanie podawania kolejnych dawek lub ich zmniejszenie.²

Biegunka

Pacjenci z ciężką biegunką wymagają dokładnej obserwacji klinicznej. W przypadku odwodnienia konieczne jest uzupełnianie płynów i elektrolitów. Można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe, np. loperamid. Należy klasyfikować nasilenie biegunki według kryteriów NCIC CTC:

• Stopień 2. – 4 do 6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy
• Stopień 3. – 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania
• Stopień 4. – 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunka krwawa, lub konieczność żywienia pozajelitowego

W razie konieczności należy zastosować modyfikację dawkowania zgodnie z zaleceniami w Charakterystyce Produktu Leczniczego.³

Odwodnienie

Należy aktywnie zapobiegać wystąpieniu odwodnienia lub korygować je, jeśli się pojawi. Pacjenci z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką są szczególnie narażeni na szybkie odwodnienie. Konsekwencją odwodnienia może być ostra niewydolność nerek, która jest szczególnie niebezpieczna u osób z:

• wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek
• jednoczesnym stosowaniem leków nefrotoksycznych

W skrajnych przypadkach ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpi odwodnienie 2. stopnia lub wyższego, należy natychmiast przerwać podawanie kapecytabiny i uzupełnić płyny. Leczenie można wznowić dopiero po odpowiednim nawodnieniu pacjenta i wyeliminowaniu lub kontroli przyczyny odwodnienia.⁴

Zespół dłoniowo-podeszwowy

Zespół dłoniowo-podeszwowy (znany również jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy) klasyfikuje się następująco:

Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może prowadzić do utraty linii papilarnych, co może wpływać na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu stopnia 2. lub 3. należy przerwać podawanie kapecytabiny do czasu ustąpienia objawów lub ich złagodzenia do stopnia 1. Po zespole 3. stopnia kolejne dawki powinny być obniżone. Warto zaznaczyć, że:

• Nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w leczeniu objawowym lub profilaktyce wtórnej zespołu dłoniowo-podeszwowego podczas leczenia skojarzonego z cisplatyną, gdyż może to zmniejszać skuteczność cisplatyny
• Istnieją dowody na skuteczność dekspantenolu w profilaktyce tego zespołu u pacjentów leczonych kapecytabiną

⁵

Kardiotoksyczność

Leczenie fluoropirymidynami, w tym kapecytabiną, wiąże się z ryzykiem kardiotoksyczności. Obserwowano następujące zaburzenia:

• Zawał mięśnia sercowego
• Dławica piersiowa
• Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia)
• Wstrząs kardiogenny
• Nagły zgon
• Zmiany w zapisie EKG (w tym rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT)
• Niewydolność mięśnia sercowego
• Kardiomiopatia

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią lub chorobą wieńcową.⁶

Zaburzenia elektrolitowe

U pacjentów leczonych kapecytabiną obserwowano hipo- lub hiperkalcemię. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami gospodarki wapniowej. Również pacjenci z cukrzycą lub innymi zaburzeniami elektrolitowymi wymagają szczególnej uwagi, gdyż stan tych chorych może ulec pogorszeniu podczas leczenia kapecytabiną.⁷

Zaburzenia neurologiczne

Pacjenci z chorobami ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego wymagają szczególnej uwagi podczas leczenia kapecytabiną. Dotyczy to zwłaszcza chorych z:

• Przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego
• Neuropatią

⁸

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Kapecytabina wchodzi w klinicznie istotne interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny. W badaniach klinicznych stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450. Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i tymi lekami przeciwzakrzepowymi powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) z odpowiednią modyfikacją dawki leku przeciwzakrzepowego.⁹

Przeciwwskazanie jednoczesnego stosowania z brywudyną

Brywudyna nie może być podawana jednocześnie z kapecytabiną ze względu na ryzyko śmiertelnej interakcji. Należy zachować:

• Przynajmniej 4-tygodniowy odstęp między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną
• Minimum 24 godziny między przyjęciem ostatniej dawki kapecytabiny a rozpoczęciem leczenia brywudyną

W przypadku przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy natychmiast przyjąć pacjenta do szpitala i podjąć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, niezależnie od obecności przerzutów w wątrobie. Leczenie należy przerwać, jeżeli związane z nim:

• Zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie >3 x GGN (górna granica normy)
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 x GGN

Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się do ≤3 x GGN, a aktywność aminotransferaz wątrobowych do ≤2,5 x GGN.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) działania niepożądane stopnia 3. lub 4. występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej. Należy uwzględnić ten fakt przy kwalifikacji pacjenta do leczenia oraz podczas modyfikacji dawkowania.¹²

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD)

Dehydrogenaza pirymidynowa (DPD) jest enzymem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu. Niedobór DPD zwiększa ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym kapecytabiny, prowadząc do takich objawów jak zapalenie jamy ustnej, biegunka, zapalenie błony śluzowej, neutropenia i neurotoksyczność.¹³

Toksyczność związana z niedoborem DPD

Toksyczność związana z niedoborem DPD pojawia się najczęściej podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Rozróżnia się dwa rodzaje niedoboru DPD:¹⁴

Całkowity niedobór DPD

Jest to rzadkie schorzenie (0,01% do 0,5% osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na wysokie ryzyko zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować kapecytabiny.¹⁵

Częściowy niedobór DPD

Ten rodzaj niedoboru występuje u około 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD mają zwiększone ryzyko ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tego ryzyka należy rozważyć:

• Zastosowanie mniejszej dawki początkowej kapecytabiny
• Uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru wskazującego na konieczność zmniejszenia dawki

Jeśli podczas leczenia nie występują objawy ciężkiej toksyczności, można ostrożnie zwiększać kolejne dawki pod ścisłą kontrolą stanu pacjenta.¹⁶

Badania przesiewowe w kierunku niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu pacjenta w kierunku niedoboru DPD, zgodnie z dostępnymi wytycznymi klinicznymi. Można zastosować dwa podejścia diagnostyczne:¹⁷

Badanie genotypowe niedoboru DPD

Badanie genotypowe pozwala zidentyfikować rzadkie mutacje genu DPYD. Istnieją cztery główne warianty genu związane z całkowitym niedoborem lub zmniejszeniem aktywności enzymatycznej DPD:

• DPYD c.1905+1G>A (określany także jako DPYD*2A)
• c.1679T>G (DPYD*13)
• c.2846A>T
• c.1236G>A/HapB3

Częstość występowania tych wariantów u rasy białej wynosi odpowiednio około: 1% dla c.1905+1G>A, 1,1% dla c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i 0,07-0,1% dla c.1679T>G. Niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. Natomiast heterozygotyczne warianty DPYD zwiększają ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirymidynami.^{Badanie fenotypowe niedoboru DPD}

W celu określenia fenotypu niedoboru DPD zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD – uracylu w osoczu krwi przed rozpoczęciem leczenia. Zwiększone stężenie uracylu oznacza zwiększone ryzyko toksyczności. Wartości progowe dla niedoboru DPD:

• Stężenie uracylu ≥16 ng/ml i <150 ng/ml sugeruje częściowy niedobór DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirymidyn
• Stężenie uracylu ≥150 ng/ml wskazuje na całkowity niedobór DPD i związane z nim ryzyko zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności

²⁰

Inne istotne ostrzeżenia

Powikłania okulistyczne

Pacjenci z chorobami oczu w wywiadzie powinni być starannie monitorowani pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. W przypadkach klinicznie uzasadnionych należy wdrożyć specjalistyczne leczenie okulistyczne.²¹

Ciężkie reakcje skórne

Kapecytabina może wywoływać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie należy natychmiast zakończyć u pacjentów, u których wystąpiły takie reakcje.²²

Uwagi dotyczące stosowania tabletek

Tabletek produktu Capecitabine LEK-AM nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki mogą wystąpić niepożądane reakcje.²³

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy Capecitabine LEK-AM zawiera laktozę bezwodną jako substancję pomocniczą. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁴