Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Capecitabine LEK-AM

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania kapecytabiny obejmowały szereg aspektów, w tym ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału rakotwórczego, wpływu na płodność oraz działania teratogennego i mutagennego. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa stosowania leku Capecitabine LEK-AM przed wprowadzeniem go do badań klinicznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu kapecytabiny małpom Cynomolgus oraz myszom zaobserwowano charakterystyczne dla fluoropirymidyn objawy toksyczne ze strony kilku układów. Główne efekty obejmowały toksyczność wobec układu pokarmowego, limfatycznego oraz krwiotwórczego. Co istotne, obserwowane zmiany miały charakter odwracalny po zaprzestaniu podawania leku.²

Po podaniu kapecytabiny odnotowano również toksyczność skórną, charakteryzującą się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. W przeciwieństwie do tego, nie stwierdzono objawów toksyczności ze strony wątroby ani ośrodkowego układu nerwowego.³

W zakresie oceny układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano różnicę między podaniem dożylnym a doustnym. Toksyczność sercowo-naczyniową, przejawiającą się wydłużeniem odcinków PR i QT, stwierdzono u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym w dawce 100 mg/kg masy ciała. Efektu tego nie zaobserwowano natomiast po wielokrotnym podawaniu doustnym w dawce 1379 mg/m² powierzchni ciała na dobę.⁴

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania przeprowadzone na modelu mysim nie wykazały działania rakotwórczego kapecytabiny, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁵

Wpływ na płodność

Standardowe badania wpływu kapecytabiny na płodność ujawniły zaburzenia płodności u samic myszy. Istotnym jest jednak fakt, że efekt ten miał charakter odwracalny i ustępował po okresie przerwy w podawaniu leku.⁶

W przypadku samców myszy, podczas 13-tygodniowych badań zaobserwowano atrofię oraz zmiany zanikowe w obrębie organów płciowych. Podobnie jak u samic, zmiany te były odwracalne po okresie przerwy w stosowaniu kapecytabiny.⁷

Działanie teratogenne i embriotoksyczne

Badania embriotoksyczności i teratogenności na modelu mysim wykazały zależne od dawki zwiększenie częstości występowania dwóch istotnych zjawisk:

• Resorpcji płodów – wskazującej na toksyczność wobec rozwijających się zarodków
• Działania teratogennego – prowadzącego do rozwoju wad wrodzonych

Efekty te nasilały się wraz ze wzrostem dawki kapecytabiny.⁸

Inne wyniki uzyskano w badaniach na małpach, gdzie po podaniu wysokich dawek kapecytabiny obserwowano poronienia i śmierć płodów, natomiast nie stwierdzono działania teratogennego. Różnice te wskazują na zależność efektów od gatunku i mogą mieć znaczenie przy ekstrapolacji wyników na ludzi.⁹

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego kapecytabiny wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego testu. W badaniach in vitro:

• Test Amesa (bakterie) – wynik negatywny, brak działania mutagennego
• Test mutacji genu HPRT na komórkach chomika chińskiego V79 – wynik negatywny, brak działania mutagennego

Powyższe wyniki wskazują na brak klasycznego działania mutagennego kapecytabiny.¹⁰

Jednocześnie zaobserwowano, że kapecytabina wykazuje działanie klastogenne (powoduje przerwania chromosomów), co jest charakterystyczne również dla innych analogów nukleozydowych, takich jak 5-fluorouracyl (5-FU). Efekt ten potwierdzono w:

• Badaniach in vitro na ludzkich limfocytach – obserwowano klastogenność
• Teście mikrojądrowym na szpiku kostnym myszy in vivo – stwierdzono dodatni trend wyników

Wyniki te wskazują na potencjalne ryzyko uszkodzeń chromosomalnych po ekspozycji na kapecytabinę.¹¹