Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kapecytabina, jako lek przeciwnowotworowy z grupy fluoropirymidyn, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co wymaga szczególnej uwagi podczas prowadzenia terapii. Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis klinicznie istotnych interakcji lekowych oraz innych rodzajów interakcji.¹

Interakcje o krytycznym znaczeniu klinicznym

Brywudyna – stwierdzono istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (w tym kapecytabiną), która wynika z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Ten mechanizm prowadzi do znacznie zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, co może skutkować zgonem pacjenta. Z tego powodu jednoczesne stosowanie brywudyny z kapecytabiną jest bezwzględnie przeciwwskazane. Należy zachować odstęp minimum 4 tygodni między zakończeniem terapii brywudyną a rozpoczęciem podawania kapecytabiny. Leczenie brywudyną można rozpocząć dopiero po upływie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny.²

Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny – u pacjentów jednocześnie przyjmujących kapecytabinę i pochodne kumaryny (np. warfarynę, fenoprokumon) obserwowano zaburzenia krzepnięcia krwi i/lub krwawienia. Objawy te mogą wystąpić w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii kapecytabiną, a także w okresie miesiąca po jej zakończeniu. W badaniu interakcji farmakokinetycznych wykazano, że kapecytabina po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny zwiększała AUC dla S-warfaryny o 57%, z jednoczesnym 91% zwiększeniem wartości INR. Mechanizm tej interakcji polega na zmniejszeniu aktywności izoenzymu 2C9 przez kapecytabinę, bez wpływu na izoenzymy 1A2 i 3A4. Pacjenci leczeni jednocześnie kapecytabiną i pochodnymi kumaryny wymagają regularnej kontroli parametrów krzepnięcia (PT lub INR) oraz odpowiedniego dostosowania dawek leków przeciwzakrzepowych.³

Interakcje o istotnym znaczeniu klinicznym

Fenytoina – opisywano pojedyncze przypadki podwyższonego stężenia fenytoiny w surowicy u pacjentów otrzymujących jednocześnie kapecytabinę i fenytoinę, co prowadziło do objawów zatrucia fenytoiną. U pacjentów leczonych tym połączeniem konieczne jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Dodatkowo należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kapecytabiny z innymi substratami izoenzymu CYP2C9, ponieważ może dochodzić do podobnych interakcji.⁴

Kwas folinowy/kwas foliowy – badania dotyczące jednoczesnego podawania kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów. Jednak kwas folinowy ma znaczący wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny, nasilając jej toksyczność. Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii według schematu „z przerwami” wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, podczas gdy w skojarzeniu z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) tylko 2000 mg/m² pc. na dobę. To nasilenie toksyczności może mieć istotne znaczenie przy zmianie schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na kapecytabinę. Istotna może być również suplementacja kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, ze względu na podobieństwo kwasu foliowego i folinowego.⁵

Allopurynol – obserwowano interakcje między allopurynolem a 5-fluorouracylem (5-FU), które mogą prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-FU. Ponieważ kapecytabina jest przekształcana w organizmie do 5-FU, należy unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną.⁶

Interakcje modulujące maksymalną tolerowaną dawkę kapecytabiny

Interferon alfa – maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawanej jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln j.m./m² pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m² pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m² pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Ta interakcja wskazuje na konieczność redukcji dawki kapecytabiny przy terapii skojarzonej z interferonem alfa.⁷

Radioterapia – maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy dawka ta ulega obniżeniu do 2000 mg/m² pc. na dobę, gdy produkt leczniczy stosowany jest w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii.⁸

Interakcje bez istotnego wpływu klinicznego

Leki zobojętniające – badania nad wpływem produktów leczniczych zobojętniających kwas solny (zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu) na farmakokinetykę kapecytabiny wykazały jedynie niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego z jej metabolitów (5′-DFCR). Nie stwierdzono natomiast wpływu na trzy główne metabolity (5′-DFUR, 5-FU i FBAL), co sugeruje, że ta interakcja ma ograniczone znaczenie kliniczne.⁹

Oksaliplatyna – w badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.¹⁰

Bewacyzumab – nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny, co wskazuje na brak znaczących interakcji między tymi lekami.¹¹

Interakcje kapecytabiny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Capecitabine LEK-AM nie znajdują się bezpośrednie dane dotyczące interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kapecytabiny i spożywania alkoholu. Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane kapecytabiny, takie jak nudności, wymioty czy biegunka, co może prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. Ponadto, zarówno kapecytabina jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może zwiększać obciążenie wątroby i ryzyko hepatotoksyczności.

Ze względu na potencjalne nasilenie działań niepożądanych, w trakcie leczenia kapecytabiną zaleca się całkowitą abstynencję od alkoholu lub co najmniej znaczne ograniczenie jego spożycia, po uprzedniej konsultacji z lekarzem prowadzącym.

Interakcje z pokarmem

We wszystkich badaniach klinicznych zalecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zgromadzono w oparciu o ten sposób podawania, zaleca się stosowanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Należy jednak pamiętać, że jednoczesne spożywanie pokarmu zmniejsza wchłanianie kapecytabiny, co może mieć wpływ na jej biodostępność. Posiłki mogą zmniejszać szybkość wchłaniania leku, jednak nie zmniejszają całkowitej ekspozycji na lek, co pozwala na zachowanie skuteczności terapeutycznej przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka działań niepożądanych.¹²

Tabela interakcji kapecytabiny z innymi lekami