Właściwości farmakokinetyczne kapecytabiny

Właściwości farmakokinetyczne kapecytabiny zostały szczegółowo zbadane w zakresie dawek od 502 do 3514 mg/m² powierzchni ciała na dobę. Wyniki badań wskazują, że stężenia kapecytabiny oraz jej metabolitów 5′-deoksy-5-fluorocytydyny (5′-DFCR) i 5′-deoksy-5-fluorourydyny (5′-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Zaobserwowano natomiast zwiększenie wartości AUC dla 5-fluorouracylu (5-FU) o 30-35% w 14. dniu podawania leku. Istotnym aspektem farmakokinetyki kapecytabiny jest nieliniowa zależność dla czynnego metabolitu, gdzie zmniejszenie dawki kapecytabiny skutkuje nieproporcjonalnie większym zmniejszeniem ekspozycji na 5-FU.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym kapecytabina wchłania się szybko i w znacznym stopniu z przewodu pokarmowego. Następnie ulega przekształceniu do metabolitów: 5′-DFCR i 5′-DFUR. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, jednak ma to tylko nieznaczny wpływ na całkowitą ekspozycję (AUC) na metabolity 5′-DFUR i 5-FU.²

W 14. dniu podawania dawki 1250 mg/m² po posiłku, najwyższe stężenia w surowicy (C_max) wynosiły:

• Kapecytabina: 4,67 µg/ml (T_max = 1,50 h)
• 5′-DFCR: 3,05 µg/ml (T_max = 2,00 h)
• 5′-DFUR: 12,1 µg/ml (T_max = 2,00 h)
• 5-FU: 0,95 µg/ml (T_max = 2,00 h)
• FBAL: 5,46 µg/ml (T_max = 3,34 h)

Wartości AUC_0-∞ wynosiły odpowiednio: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 i 36,3 µg×h/ml.³

Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały zróżnicowane wiązanie z białkami osocza, głównie albuminą:

• Kapecytabina: 54% wiązania z białkami
• 5′-DFCR: 10% wiązania z białkami
• 5′-DFUR: 62% wiązania z białkami
• 5-FU: 10% wiązania z białkami

⁴

Metabolizm

Kapecytabina podlega sekwencyjnemu metabolizmowi, który obejmuje kilka etapów enzymatycznych:

1. Początkowo metabolizowana jest w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5′-DFCR
2. Następnie 5′-DFCR przekształcany jest do 5′-DFUR przez dezaminazę cytydyny, występującą głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych
3. Dalsza aktywacja 5′-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase), prowadząc do powstania aktywnego metabolitu 5-FU

⁵

Enzymy uczestniczące w aktywacji katalitycznej występują zarówno w tkankach guza, jak i w tkankach zdrowych, jednak zwykle w niższym stężeniu w tych drugich. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU skutkuje wyższymi stężeniami 5-FU w tkankach guza w porównaniu do tkanek prawidłowych.⁶

W przypadku nowotworów jelita grubego powstawanie 5-FU zachodzi głównie w komórkach zrębu guza. Badania wykazały, że stosunek stężenia 5-FU w guzach jelita grubego do otaczających tkanek po doustnym podaniu kapecytabiny wynosił średnio 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9; n=8), natomiast stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (zakres 3,0 do 25,8; n=8).⁷

Aktywność fosforylazy tymidynowej była czterokrotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego w porównaniu do otaczających tkanek zdrowych. Badania immunohistochemiczne wskazują na komórki zrębu guza jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej.⁸

Dalszy metabolizm 5-FU obejmuje następujące etapy:

1. Katabolizm przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD) do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2)
2. Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z utworzeniem kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA)
3. Ostatecznie β-ureido-propionaza przekształca FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem

⁹

Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość metabolizmu. Niedobór DPD może prowadzić do znacznego zwiększenia toksyczności kapecytabiny, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹⁰

Wydalanie

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t_1/2) dla poszczególnych związków wynosi:

• Kapecytabina: 0,85 h
• 5′-DFCR: 1,11 h
• 5′-DFUR: 0,66 h
• 5-FU: 0,76 h
• FBAL: 3,23 h

¹¹

Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie przez nerki. W moczu wykrywa się 95,5% podanej dawki kapecytabiny, natomiast wydalanie z kałem stanowi jedynie 2,6%. Głównym metabolitem wykrywanym w moczu jest FBAL, stanowiący 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki kapecytabiny wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.¹²

Interakcje farmakokinetyczne

Badania fazy I oceniające wzajemny wpływ kapecytabiny oraz docetakselu lub paklitakselu na parametry farmakokinetyczne wykazały brak istotnych interakcji. Kapecytabina nie wpływała na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C_max i AUC), a te leki nie wpływały na farmakokinetykę 5′-DFUR.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Analizy populacyjne przeprowadzone u 505 pacjentów z rakiem jelita grubego leczonych kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę nie wykazały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę metabolitów 5′-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg skali Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny, albuminy oraz aktywności AspAT i AlAT.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów onkologicznych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby spowodowanym przerzutami nowotworowymi wykazały, że biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą być zwiększone w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne u pacjentów onkologicznych z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie wykazały wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Zaobserwowano natomiast, że klirens kreatyniny wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję na:

• 5′-DFUR – 35% zwiększenie AUC przy obniżeniu klirensu kreatyniny o 50% wartości należnej
• FBAL – 114% zwiększenie AUC przy obniżeniu klirensu kreatyniny o 50% wartości należnej

Należy podkreślić, że FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Populacyjne badania farmakokinetyczne obejmujące pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27 do 86 lat), w tym 234 pacjentów (46%) w wieku co najmniej 65 lat, nie wykazały wpływu wieku na farmakokinetykę metabolitów 5′-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano natomiast zwiększenie AUC dla FBAL wraz z wiekiem – 20% wzrost wieku pacjenta powodował 15% zwiększenie AUC dla FBAL. Zmiana ta jest prawdopodobnie związana ze zmianami czynności nerek występującymi z wiekiem.¹⁷

Czynniki etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice między grupami etnicznymi. Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, u pacjentów japońskich (n=18) w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej (n=22) stwierdzono:

• 36% mniejsze C_max dla kapecytabiny
• 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny
• 25% mniejsze C_max dla FBAL
• 34% mniejsze AUC dla FBAL

Nie zaobserwowano natomiast znaczących różnic w ekspozycji na inne metabolity (5′-DFCR, 5′-DFUR i 5-FU). Znaczenie kliniczne tych różnic nie zostało jednoznacznie określone.¹⁸