Właściwości farmakodynamiczne kapecytabiny

Kapecytabina należy do grupy farmakoterapeutycznej cytostatyków, klasyfikowanej jako antymetabolity (kod ATC: L01BC06). Jest to karbaminian fluoropirymidyny pozbawiony cytotoksyczności, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Aby wywołać działanie przeciwnowotworowe, kapecytabina wymaga aktywacji poprzez kilka reakcji enzymatycznych. Kluczowym enzymem odpowiedzialnym za ostateczną konwersję do 5-FU jest fosforylaza tymidynowa (ThyPase), która występuje zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak w tych drugich w niższym stężeniu¹.

Mechanizm działania

Działanie kapecytabiny opiera się na metabolizmie 5-FU w szlaku anabolicznym, który blokuje reakcję metylacji kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, co zakłóca syntezę DNA. Ponadto inkorporacja 5-FU prowadzi do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na fundamentalne znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, niedobór tymidyny wywołany przez 5-FU prowadzi do zaburzeń wzrostu komórek i ostatecznie do ich śmierci. Efekty te są najbardziej widoczne w komórkach szybko dzielących się, które intensywnie metabolizują 5-FU².

W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazuje synergistyczne działanie z docetakselem, co może być związane ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej przez docetaksel³.

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Rak okrężnicy i jelita grubego

Leczenie uzupełniające w monoterapii raka okrężnicy

Skuteczność kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup: leczonych kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy, w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub 5-FU z leukoworyną według schematu kliniki Mayo (20 mg/m² pc. leukoworyny podawanej dożylnie, następnie dożylnie 5-FU w bolusie 425 mg/m² pc., w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie)⁴.

Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna w stosunku do leczenia dożylną 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnie z protokołem [ryzyko względne (HR): 0,92; 95% CI 0,80-1,06]. W populacji wszystkich pacjentów poddanych randomizacji, testy różnicy dla kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV wykazały, że ryzyko względne dla przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wyniosło odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77-1,01; p=0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74-1,01; p=0,060)⁵.

W analizie wieloczynnikowej Coxa, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 6,9 roku, wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w całej populacji randomizowanej zarówno pod względem czasu przeżycia bez choroby (HR: 0,849; 95% CI 0,739–0,976; p=0,0212), jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828; 95% CI 0,705–0,971; p=0,0203)⁶.

Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej raka okrężnicy

Badanie NO16968 (wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne fazy III) przeprowadzone na 1886 pacjentach z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa) potwierdziło skuteczność stosowania kapecytabiny z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym. Pacjentów przydzielono do grupy leczonej XELOX (944 pacjentów) – kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy) z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. podawaną pierwszego dnia w 2-godzinnym wlewie dożylnym, powtarzanym co trzy tygodnie przez 24 tygodnie) lub do grupy leczonej 5-FU/LV (942 pacjentów)⁷.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był czas przeżycia bez choroby (DFS), wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż podawanie 5-FU/LV (HR=0,80; 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trzyletni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV⁸.

Analiza drugorzędowego punktu końcowego – czasu przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) potwierdziła te wyniki (HR=0,78; 95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024). W grupie otrzymującej XELOX wykazano również trend w kierunku poprawy całkowitego czasu przeżycia (OS) z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), co oznacza 13% zmniejszenie ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla XELOX w porównaniu do 74% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV⁹.

Należy zaznaczyć, że odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu działań niepożądanych był wyższy w grupie otrzymującej XELOX (21%) w porównaniu do grupy otrzymującej 5-FU/LV (9%)¹⁰.

Leczenie raka jelita grubego z przerzutami w monoterapii

Skuteczność kapecytabiny w monoterapii jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami została potwierdzona w dwóch identycznie zaprojektowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III (SO14695; SO14796). W badaniach tych 603 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie jeden tydzień przerwy; leczenie prowadzono w cyklach trzytygodniowych), a 604 pacjentów przydzielono do leczenia 5-FU i leukoworyną według schematu Mayo¹¹.

Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ocenionych przez badacza) wyniósł 25,7% dla kapecytabiny w porównaniu do 16,7% dla schematu Mayo (p=<0,0002). Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo)¹².

Leczenie skojarzone pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami

Badanie NO16966 (wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne fazy III) składało się z dwóch części: początkowego badania z dwiema grupami, do których losowo przydzielono 634 pacjentów (XELOX lub FOLFOX-4), oraz następującego po nim badania w schemacie 2×2, w którym 1401 pacjentów przydzielono losowo do czterech grup: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab¹³.

Zaawansowany rak żołądka

Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka

Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne fazy III (ML17032) potwierdziło skuteczność kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka. W badaniu 160 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m² pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 7 dni przerwy) w skojarzeniu z cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). 156 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 5-FU (800 mg/m² pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) z cisplatyną (80 mg/m² pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie)¹⁴.

Leczenie kapecytabiną z cisplatyną było nie gorsze od leczenia 5-FU z cisplatyną pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z protokołem (HR 0,81; 95% CI 0,63–1,04). Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 5,6 miesiąca (kapecytabina z cisplatyną) w porównaniu z 5,0 miesiącami (5-FU z cisplatyną). Współczynnik ryzyka (HR) całkowitego czasu przeżycia był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia bez progresji choroby (HR 0,85; 95% CI 0,64–1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 miesiąca (kapecytabina z cisplatyną) w porównaniu z 9,3 miesiącami (5-FU z cisplatyną)¹⁵.

Badanie REAL-2 (randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane badanie III fazy) potwierdziło skuteczność kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka, porównując kapecytabinę z 5-FU oraz oksaliplatynę z cisplatyną. W badaniu tym 1002 pacjentów zostało losowo przypisanych według schematu 2×2 do jednej z czterech grup:¹⁶

• ECF: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m² pc. jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie przez cały okres leczenia podany przez centralny zestaw do infuzji)¹⁷
• ECX: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m² pc. jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy)¹⁸
• EOF: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie przez cały okres leczenia podany przez centralny zestaw do infuzji)¹⁹
• EOX: epirubicyna (50 mg/m² pc. jako bolus pierwszego dnia, co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. jako dwugodzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m² pc. dwa razy na dobę bez przerwy)²⁰

Wstępna analiza skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania wykazała, że pod względem czasu całkowitego przeżycia, leczenie kapecytabiną nie jest gorsze od leczenia 5-FU (HR 0,86; 95% CI 0,8-0,99), a leczenie oksaliplatyną nie jest gorsze od leczenia cisplatyną (HR 0,92; 95% CI 0,80-1,1). Mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 10,9 miesiąca w schematach zawierających kapecytabinę oraz 9,6 miesiąca w schematach z 5-FU. Mediana czasu całkowitego przeżycia wynosiła 10,0 miesięcy w schematach zawierających cisplatynę oraz 10,4 miesiąca w schematach z oksaliplatyną²¹.

Kapecytabina była również stosowana z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej skuteczność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka²².

Rak piersi

Leczenie skojarzone kapecytabiną z docetakselem w przypadku raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami

Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy potwierdziło skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu 255 pacjentek przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m² pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 7 dni przerwy) w skojarzeniu z docetakselem (75 mg/m² pc. jako 1-godzinny wlew dożylny co 3 tygodnie), a 256 pacjentek do monoterapii docetakselem (100 mg/m² pc. jako 1-godzinny dożylny wlew co 3 tygodnie)²³.

Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie otrzymującej kapecytabinę z docetakselem (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina z docetakselem) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych we wszystkich populacjach po randomizacji wyniósł 41,6% (kapecytabina z docetakselem) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie kapecytabiny z docetakselem (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 186 dni (kapecytabina z docetakselem) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii)²⁴.

Monoterapia kapecytabiną po niepowodzeniu terapii taksanami i terapii zawierającej antracykliny

Dwa wieloośrodkowe badania kliniczne II fazy potwierdziły skuteczność kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i po chemioterapii zawierającej antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin. W badaniach tych łącznie 236 pacjentek leczono kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie) i 25% (drugie badanie). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni²⁵.

Metaanaliza skuteczności kapecytabiny

Rak jelita grubego i żołądka

Metaanaliza 6 badań klinicznych (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, ML17032) wykazała, że kapecytabina może skutecznie zastępować 5-FU w monoterapii i terapii skojarzonej w leczeniu raka żołądka i jelit. Analiza objęła dane 3097 pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę i 3074 pacjentów leczonych schematami z 5-FU. Mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) u pacjentów leczonych kapecytabiną oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) u pacjentów leczonych 5-FU. Współczynnik ryzyka (HR) całkowitego przeżycia wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00; p=0,0489), co świadczy o porównywalnej skuteczności leczenia schematami zawierającymi kapecytabinę w stosunku do schematów zawierających 5-FU²⁶.

Związek występowania zespołu ręka-stopa z przeżywalnością

Metaanaliza 14 badań klinicznych, obejmująca dane ponad 4700 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi według różnych schematów chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi), wykazała, że u pacjentów, u których wystąpił zespół ręka-stopa, całkowity czas przeżycia był dłuższy niż u pacjentów, u których to powikłanie nie wystąpiło. Mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 1100 dni (95% CI 1007; 1200) u pacjentów z zespołem ręka-stopa w porównaniu do 691 dni (95% CI 638; 754) u pacjentów bez tego zespołu, przy współczynniku ryzyka (HR) wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66)²⁷.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzenia badań kapecytabiny we wszystkich podgrupach wiekowych dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem okrężnicy i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi²⁸.