Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Capecitabine Glenmark

Poniższe dane przedkliniczne dostarczają szczegółowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania kapecytabiny, bazując na wynikach badań toksykologicznych, onkogenności, teratogenności oraz genotoksyczności przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych.

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek kapecytabiny małpom Cynomolgus oraz myszom drogą doustną, zaobserwowano charakterystyczne dla fluoropirymidyn objawy toksyczności dotyczące układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że wszystkie te objawy toksyczności miały charakter odwracalny po zaprzestaniu podawania leku. ¹

Podawanie kapecytabiny wywoływało również toksyczność skórną, która objawiała się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. W przeciwieństwie do innych narządów, nie obserwowano objawów toksyczności dotyczących wątroby ani ośrodkowego układu nerwowego (OUN). ²

Toksyczność sercowo-naczyniowa

Interesujące wyniki uzyskano w badaniach toksyczności sercowo-naczyniowej na małpach Cynomolgus. Toksyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy, manifestujące się wydłużeniem odstępów PR i QT, obserwowano wyłącznie po podaniu dożylnym kapecytabiny w dawce 100 mg/kg masy ciała. Efektu tego nie odnotowano po wielokrotnym podawaniu doustnym w dawce 1379 mg/m² powierzchni ciała na dobę. ³

Badania rakotwórczości

Przeprowadzone dwuletnie badania rakotwórczości na myszach nie wykazały działania karcynogennego kapecytabiny, co stanowi istotną informację w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku. ⁴

Wpływ na płodność

Standardowe badania wpływu kapecytabiny na płodność u myszy wykazały zaburzenia płodności u samic. Istotnym jest jednak fakt, że zjawisko to miało charakter odwracalny – po zaprzestaniu podawania leku obserwowano powrót płodności do normy. ⁵

U samców myszy, w badaniach trwających 13 tygodni, odnotowano atrofię i zmiany zanikowe narządów płciowych. Podobnie jak w przypadku samic, zmiany te ustępowały po okresie przerwy w podawaniu kapecytabiny, co wskazuje na odwracalny charakter tych efektów. ⁶

Toksyczność rozwojowa

Badania embriotoksyczności i teratogenności przeprowadzone na myszach wykazały zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów oraz działanie teratogenne. Wyniki te wskazują na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się płodu przy stosowaniu kapecytabiny w okresie ciąży. ⁷

Badania na małpach wykazały, że po podaniu dużych dawek kapecytabiny występowały poronienia i obumieranie płodów, jednakże nie zaobserwowano działania teratogennego. Różnice w wynikach między gatunkami wskazują na specyficzne dla gatunku odpowiedzi na ekspozycję na kapecytabinę. ⁸

Potencjał mutagenny

W badaniach mutagenności in vitro na bakteriach (test Amesa) oraz komórkach ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT) nie stwierdzono działania mutagennego kapecytabiny. ⁹

Jednak, podobnie jak inne analogi nukleozydowe (np. 5-FU), kapecytabina wykazała działanie klastogenne w badaniach na ludzkich limfocytach (in vitro). Ponadto zaobserwowano dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego przeprowadzonego na szpiku kostnym myszy (in vivo). Wyniki te sugerują, że kapecytabina może powodować uszkodzenia chromosomalne. ¹⁰

Zestawienie głównych danych toksyczności przedklinicznej