Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kapecytabiny

Kapecytabina jako lek z grupy fluoropirymidyn wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych. Właściwe zrozumienie ryzyka związanego z terapią oraz odpowiednie monitorowanie pacjenta pozwala na zwiększenie bezpieczeństwa leczenia¹.

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki

Do głównych działań niepożądanych ograniczających wielkość dawki kapecytabiny należą: biegunka, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej oraz zespół ręka-stopa. Większość tych działań ma charakter odwracalny i zazwyczaj nie wymaga całkowitego odstawienia leku, jednak może być konieczne czasowe wstrzymanie leczenia lub redukcja dawki².

Biegunka

Pacjenci z ciężką biegunką wymagają dokładnego monitorowania. W przypadku odwodnienia konieczne jest uzupełnianie płynów i elektrolitów. Zaleca się standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Klasyfikacja nasilenia biegunki według NCIC CTC obejmuje:

• Stopień 2.: 4-6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy
• Stopień 3.: 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania
• Stopień 4.: ≥10 wypróżnień na dobę lub biegunka krwawa, lub konieczność żywienia pozajelitowego

W razie konieczności należy zastosować redukcję dawki kapecytabiny zgodnie z zaleceniami w charakterystyce produktu leczniczego³.

Odwodnienie

Istotne jest zapobieganie odwodnieniu lub jego szybka korekcja, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może nastąpić szybko. Może ono prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u osób z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub gdy kapecytabina jest stosowana jednocześnie z lekami nefrotoksycznymi. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może stanowić stan zagrażający życiu⁴.

W przypadku odwodnienia 2. stopnia lub wyższego, należy natychmiast przerwać leczenie kapecytabiną i skorygować niedobory płynów. Leczenia nie należy wznawiać, dopóki pacjent nie zostanie odpowiednio nawodniony, a czynnik wywołujący odwodnienie nie będzie skorygowany lub kontrolowany. Modyfikacja dawki powinna odpowiadać nasileniu działania niepożądanego, które spowodowało odwodnienie⁵.

Zespół ręka-stopa

Zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) to częste powikłanie terapii kapecytabiną, klasyfikowane następująco:

• Stopień 1.: drętwienie, zaburzenia czucia i/lub przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta
• Stopień 2.: bolesny rumień i obrzęk rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta
• Stopień 3.: wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych czynności

Długotrwały lub ciężki zespół ręka-stopa (stopnia 2. lub wyższego) może prowadzić do utraty linii papilarnych, co może wpływać na identyfikację pacjenta. W przypadku zespołu ręka-stopa 2. lub 3. stopnia należy przerwać podawanie kapecytabiny do czasu ustąpienia lub złagodzenia objawów do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu 3. stopnia, kolejne dawki kapecytabiny powinny być zmniejszone⁶.

Przy jednoczesnym stosowaniu kapecytabiny z cisplatyną nie zaleca się podawania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub profilaktyki zespołu ręka-stopa, gdyż może ona obniżać skuteczność cisplatyny. Wykazano natomiast, że deksopantenol może być skuteczny w profilaktyce tego zespołu u pacjentów leczonych kapecytabiną⁷.

Kardiotoksyczność

Leczenie fluoropirymidynami, w tym kapecytabiną, wiąże się z ryzykiem wystąpienia toksycznego wpływu na serce. Obserwowane powikłania kardiologiczne obejmują:

• Zawał mięśnia sercowego
• Dławicę piersiową
• Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia)
• Wstrząs kardiogenny
• Nagły zgon
• Zmiany w zapisie EKG (w tym rzadko występujące wydłużenia odstępu QT)
• Niewydolność mięśnia sercowego
• Kardiomiopatię

Wymienione powikłania mogą występować częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z obciążającym wywiadem w kierunku ciężkiej choroby serca, arytmii i choroby wieńcowej⁸.

Zaburzenia równowagi wapniowej

W trakcie leczenia kapecytabiną opisywano przypadki hipo- lub hiperkalcemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wcześniej stwierdzanymi zaburzeniami gospodarki wapniowej⁹.

Choroby układu nerwowego

U pacjentów z chorobami ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, takimi jak przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatia, należy stosować kapecytabinę ze szczególną ostrożnością¹⁰.

Cukrzyca i zaburzenia elektrolitowe

Szczególna ostrożność wymagana jest u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej, ponieważ mogą one ulec nasileniu podczas leczenia kapecytabiną¹¹.

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

U pacjentów otrzymujących jednocześnie kapecytabinę i doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny (np. warfarynę) wystepuje ryzyko istotnych interakcji. W badaniu klinicznym stwierdzono istotne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny po podaniu jej w pojedynczej dawce wraz z kapecytabiną. Interakcja ta jest najprawdopodobniej spowodowana zahamowaniem izoenzymu 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę¹².

U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapecytabinę i doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) oraz odpowiednie dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego¹³.

Interakcja z brywudyną

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej odnotowano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie co najmniej 4-tygodniowego odstępu pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po upływie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny¹⁴.

W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy natychmiast wdrożyć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny¹⁵.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, osoby z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujące kapecytabinę powinny być dokładnie monitorowane, niezależnie od obecności przerzutów w wątrobie¹⁶.

Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli w związku z terapią nastąpi:

• Zwiększenie stężenia bilirubiny >3 × GGN (górna granica normy), lub
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) >2,5 × GGN

Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 × GGN lub aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się ≤2,5 × GGN^{Zaburzenia czynności nerek}

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) działania niepożądane o nasileniu 3. lub 4. stopnia występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej¹⁸.

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD)

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu. Pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym m.in. zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności¹⁹.

Toksyczność związana z niedoborem DPD

Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki²⁰.

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu Capecitabine Glenmark²¹.

Częściowy niedobór DPD

Częściowy niedobór DPD szacuje się na 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Aby ograniczyć to ryzyko, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Niedobór DPD powinien być uwzględniany jako parametr wskazujący na konieczność zmniejszenia dawki, wraz z innymi rutynowymi działaniami²².

Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. Jeżeli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, kolejne dawki można zwiększać, uważnie monitorując stan pacjenta²³.

Badanie niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Capecitabine Glenmark zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu pacjenta w kierunku niedoboru DPD, pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania. Należy uwzględnić dostępne wytyczne kliniczne²⁴.

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Za pomocą testów genetycznych można zidentyfikować rzadko występujące mutacje genu DPYD u pacjentów z niedoborem DPD przed rozpoczęciem leczenia. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery główne warianty genu:

• DPYD c.1905+1G>A (określany także jako DPYD*2A)
• c.1679T>G (DPYD*13)
• c.2846A>T
• c.1236G>A/HapB3

Również inne, rzadziej występujące warianty mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności^{Częstości występowania wariantów genu DPYD}

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, dla wariantów c.2846A>T – 1,1%, dla c.1236G>A/HapB3 – 2,6-6,3%, a dla c.1679T>G – od 0,07 do 0,1%. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone^{Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD}

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu przed rozpoczęciem leczenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności²⁸.

Pomimo braku jednoznacznego ustalenia progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, przyjmuje się, że:

• Stężenia uracylu we krwi ≥16 ng/ml oraz <150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirymidyn
• Stężenia uracylu we krwi ≥150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn

Oznaczenia te pomagają w ocenie ryzyka przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną²⁹.

Powikłania okulistyczne

Pacjenci, szczególnie z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. W przypadku klinicznego uzasadnienia należy wdrożyć odpowiednie leczenie okulistyczne³⁰.

Ciężkie reakcje skórne

Kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie produktem Capecitabine Glenmark należy zakończyć u pacjentów, u których w czasie terapii wystąpiły ciężkie reakcje skórne³¹.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Capecitabine Glenmark zawiera laktozę bezwodną jako substancję pomocniczą (7,640 mg w tabletce 150 mg i 25,470 mg w tabletce 500 mg). Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³².

Postępowanie z tabletkami

Tabletek produktu Capecitabine Glenmark nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki mogą wystąpić działania niepożądane³³.