Właściwości farmakokinetyczne kapecytabiny

Właściwości farmakokinetyczne kapecytabiny zostały zbadane w zakresie dawek 502-3514 mg/m² pc. na dobę. Porównanie stężeń kapecytabiny oraz jej metabolitów 5′-deoksy-5-fluorocytydyny (5′-DFCR) i 5′-deoksy-5-fluorourydyny (5′-DFUR) w dniach 1. i 14. wykazało podobne wartości. Zaobserwowano natomiast zwiększenie wartości AUC dla 5-FU o 30%-35% w 14. dniu podawania leku. Należy podkreślić, że ze względu na nieliniową zależność farmakokinetyczną dla aktywnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny prowadzi do większego niż proporcjonalnego zmniejszenia ekspozycji na 5-FU.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym kapecytabina charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, po czym ulega przekształceniu w metabolity 5′-DFCR i 5′-DFUR. Spożywanie posiłków podczas przyjmowania leku wpływa na zmniejszenie szybkości wchłaniania kapecytabiny, jednak ma jedynie niewielki wpływ na wielkość AUC jej kluczowych metabolitów: 5′-DFUR i 5-FU. W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych 14. dnia podawania leku w dawce 1250 mg/m² pc. po posiłku, maksymalne stężenia w surowicy (Cmax wyrażone w µg/ml) wynosiły odpowiednio: 4,67 dla kapecytabiny, 3,05 dla 5′-DFCR, 12,1 dla 5′-DFUR, 0,95 dla 5-FU oraz 5,46 dla FBAL. Czas potrzebny do osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (Tmax w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUCo-∞ wyrażone w µg×h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3.²

Dystrybucja leku

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina i jej metabolity wiążą się z białkami osocza, głównie z albuminą, w różnym stopniu. Odsetek wiązania z białkami wynosi odpowiednio: 54% dla kapecytabiny, 10% dla 5′-DFCR, 62% dla 5′-DFUR oraz 10% dla 5-FU.³

Metabolizm kapecytabiny

Metabolizm kapecytabiny przebiega wieloetapowo. W pierwszej fazie lek jest metabolizowany w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5′-DFCR. Następnie, pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych, 5′-DFCR ulega przemianie do 5′-DFUR. Ostatni etap aktywacji katalitycznej zachodzi pod wpływem enzymu fosforylazy tymidynowej (ThyPase), który przekształca 5′-DFUR w aktywny metabolit 5-FU. Enzymy uczestniczące w aktywacji katalitycznej są obecne zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w zdrowych, jednak ich stężenie jest zwykle wyższe w guzie.⁴

Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU zapewnia wyższe stężenia leku w tkankach nowotworowych. W guzach jelita grubego 5-FU powstaje głównie w komórkach zrębu guza. Stosunek stężenia 5-FU w tkance guza jelita grubego do otaczających tkanek zdrowych po doustnym podaniu kapecytabiny wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy osiągał wartość 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8; n=8). Warto podkreślić, że aktywność fosforylazy tymidynowej była czterokrotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego w porównaniu do otaczających tkanek zdrowych. Badania immunohistochemiczne wskazują komórki zrębu guza jako główną lokalizację tego enzymu.⁵

5-FU jest dalej metabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD) do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Następnie dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, co prowadzi do powstania kwasu 5-fluoroureidoproiopionowego (FUPA). W ostatnim etapie β-ureido-propionaza przekształca FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność DPD jest czynnikiem limitującym szybkość tego procesu, a jej niedobór może prowadzić do zwiększonej toksyczności kapecytabiny.⁶

Wydalanie leku

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) dla kapecytabiny i jej metabolitów wynosi odpowiednio: 0,85 godziny dla kapecytabiny, 1,11 godziny dla 5′-DFCR, 0,66 godziny dla 5′-DFUR, 0,76 godziny dla 5-FU oraz 3,23 godziny dla FBAL. Kapecytabina i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki – 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie z kałem stanowi jedynie 2,6% podanej dawki. Głównym metabolitem wykrywanym w moczu jest FBAL, który odpowiada za 57% przyjętej dawki. Tylko około 3% podanej dawki kapecytabiny jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Badania fazy I oceniające wzajemny wpływ kapecytabiny oraz docetakselu lub paklitakselu na parametry farmakokinetyczne nie wykazały istotnych interakcji. Kapecytabina nie wpływała na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (Cmax i AUC), natomiast docetaksel i paklitaksel nie modyfikowały farmakokinetyki 5′-DFUR, będącego metabolitem kapecytabiny.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzone wśród 505 pacjentów z rakiem jelita grubego leczonych kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę nie wykazało istotnego statystycznie wpływu takich parametrów klinicznych jak płeć, obecność przerzutów w wątrobie na początku leczenia, stan ogólny według skali Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny, albuminy oraz aktywność AspAT i AlAT na farmakokinetykę metabolitów 5′-DFUR, 5-FU i FBAL.⁹

Pacjenci z zaburzeniami wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów onkologicznych z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby spowodowanym przerzutami nowotworowymi wykazały, że biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą być zwiększone w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kapecytabiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród pacjentów onkologicznych z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek nie wykazały wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Zaobserwowano natomiast, że klirens kreatyniny wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję na 5′-DFUR (35% zwiększenie AUC przy obniżeniu klirensu kreatyniny o 50% wartości należnej) oraz na FBAL (114% zwiększenie AUC przy obniżeniu klirensu kreatyniny o 50% wartości należnej). Należy podkreślić, że FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Populacyjne badania farmakokinetyczne obejmujące pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27 do 86 lat), w tym 234 (46%) pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, nie wykazały wpływu wieku na farmakokinetykę 5′-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano natomiast zwiększenie AUC dla FBAL wraz z wiekiem – 20% wzrost wieku pacjenta powodował 15% zwiększenie AUC dla FBAL. Przypuszcza się, że zjawisko to jest związane ze zmianami w czynności nerek występującymi u osób starszych.¹²

Czynniki etniczne

Po doustnym podaniu kapecytabiny w dawce 825 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, pacjenci pochodzenia japońskiego (n=18) wykazywali o około 36% niższe Cmax i o 24% niższe AUC dla kapecytabiny w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej (n=22). U Japończyków stwierdzono również około 25% niższe Cmax i o 34% niższe AUC dla FBAL w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie zostało ustalone. Nie stwierdzono natomiast znaczących różnic w ekspozycji na inne metabolity (5′-DFCR, 5′-DFUR i 5-FU).¹³