Specjalne ostrzeżenia
Capecitabinum Glenmark

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kapecytabiny

Kapecytabina (Capecitabinum Glenmark) wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące najważniejszych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności.¹

Biegunka i odwodnienie

Biegunka jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych ograniczających dawkowanie. Pacjenci z ciężką biegunką wymagają dokładnego monitorowania oraz suplementacji płynów i elektrolitów w przypadku odwodnienia. Zaleca się standardowe leczenie przeciwbiegunkowe, np. z zastosowaniem loperamidu.²

Klasyfikacja stopni biegunki według NCIC CTC:

• Stopień 2: 4-6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy
• Stopień 3: 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania
• Stopień 4: 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunka krwawa, lub konieczność żywienia pozajelitowego

W przypadku wystąpienia biegunki należy rozważyć zmniejszenie dawki kapecytabiny.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na odwodnienie, którego należy zapobiegać lub niezwłocznie je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może postępować bardzo szybko. Może ono prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek lub podczas równoczesnego stosowania leków nefrotoksycznych. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna.⁴

W przypadku odwodnienia stopnia 2 lub wyższego, należy:

• Natychmiast przerwać podawanie kapecytabiny
• Skorygować odwodnienie
• Wznowić leczenie dopiero po odpowiednim nawodnieniu pacjenta i usunięciu lub kontroli czynników wywołujących odwodnienie
• Dostosować dawkę zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmian dawkowania

⁵

Zespół ręka-stopa

Zespół ręka-stopa (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy) jest istotnym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem kapecytabiną. Klasyfikacja stopni nasilenia zespołu ręka-stopa:⁶

• Stopień 1: drętwienie, zaburzenia czucia i/lub przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta
• Stopień 2: bolesny rumień i obrzęk rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta
• Stopień 3: wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych czynności

⁷

Przedłużający się lub ciężki zespół ręka-stopa (stopnia 2 lub wyższego) może prowadzić do utraty linii papilarnych, co może wpływać na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu ręka-stopa stopnia 2 lub 3 należy przerwać podawanie kapecytabiny do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu ręka-stopa stopnia 3, kolejne dawki kapecytabiny powinny być zmniejszone.⁸

Warto zauważyć, że:

• W przypadku leczenia skojarzonego kapecytabiną z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w leczeniu objawowym lub profilaktyce zespołu ręka-stopa, gdyż może ona zmniejszać skuteczność cisplatyny
• Istnieją dowody, że deksopantenol może być skuteczny w profilaktyce zespołu ręka-stopa u pacjentów stosujących kapecytabinę

⁹

Kardiotoksyczność

Leczenie fluoropirymidynami, w tym kapecytabiną, wiąże się z ryzykiem kardiotoksyczności. Obserwowano następujące powikłania sercowo-naczyniowe:¹⁰

• Zawał mięśnia sercowego
• Dławica piersiowa
• Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia)
• Wstrząs kardiogenny
• Nagły zgon
• Zmiany w zapisie EKG (w tym rzadko występujące wydłużenie odstępu QT)
• Niewydolność mięśnia sercowego
• Kardiomiopatia

¹¹

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią lub chorobą wieńcową, gdyż wymienione działania niepożądane mogą występować częściej w tej grupie chorych.¹²

Zaburzenia elektrolitowe

U pacjentów otrzymujących kapecytabinę obserwowano przypadki hipokalcemii i hiperkalcemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzaną wcześniej hipo- lub hiperkalcemią.¹³

Wymagana jest również ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, gdyż mogą one ulec nasileniu w trakcie terapii kapecytabiną.¹⁴

Choroby ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego

U pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, takimi jak przerzuty do OUN lub neuropatia, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia kapecytabiną.¹⁵

Cukrzyca

Pacjenci z cukrzycą wymagają szczególnej uwagi podczas terapii kapecytabiną, gdyż choroba ta może ulec nasileniu w trakcie leczenia.¹⁶

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny

U pacjentów otrzymujących jednocześnie kapecytabinę i doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny (np. warfaryna) należy dokładnie monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego. W badaniu klinicznym interakcji z warfaryną w pojedynczej dawce stwierdzono istotne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny, co wskazuje na prawdopodobną interakcję spowodowaną zahamowaniem izoenzymu 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.¹⁷

Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z brywudyną

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Należy zachować następujące zasady:¹⁸

• Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowej przerwy między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną
• Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny
• W przypadku przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną, należy podjąć natychmiastowe działania zapobiegające toksyczności
• Zaleca się natychmiastową hospitalizację oraz rozpoczęcie wszelkich działań zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu

¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak szczegółowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, osoby z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujące kapecytabinę powinny być dokładnie monitorowane, niezależnie od obecności przerzutów w wątrobie.²⁰

Stosowanie kapecytabiny należy przerwać w przypadku:

• Zwiększenia stężenia bilirubiny >3 × GGN (górna granica normy)
• Zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) >2,5 × GGN

Leczenie można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 × GGN lub aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się ≤2,5 × GGN.^{3 × GGN (górna granica normy) lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 × GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się ≤2,5 x GGN.”>21}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) częściej występują działania niepożądane o nasileniu 3. lub 4. stopnia w porównaniu do populacji ogólnej.²²

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD)

Dehydrogenaza pirymidynowa (DPD) jest enzymem o kluczowym znaczeniu w metabolizmie 5-fluorouracylu. Jej aktywność ogranicza szybkość rozkładania 5-fluorouracylu, będącego aktywnym metabolitem kapecytabiny. Pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności związanej z fluoropirymidynami, obejmującej m.in. zapalenie jamy ustnej, biegunkę, zapalenie błony śluzowej, neutropenię i neurotoksyczność.²³

Badanie niedoboru DPD przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu pacjenta w kierunku niedoboru DPD, zgodnie z dostępnymi wytycznymi klinicznymi.²⁴

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować kapecytabiny.²⁵

Częściowy niedobór DPD

Częściowy niedobór DPD występuje u około 3-9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności.²⁶

Zalecenia dotyczące postępowania w częściowym niedoborze DPD:

• Należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej kapecytabiny
• Niedobór DPD powinien być uwzględniony jako parametr wskazujący na konieczność zmniejszenia dawki, razem z innymi rutynowymi wskazaniami
• Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia
• Przy braku objawów ciężkiej toksyczności można rozważyć zwiększanie kolejnych dawek, pod ścisłą kontrolą lekarską

²⁷

Badanie genotypu DPD

Rzadko występujące mutacje genu DPYD mogą być identyfikowane za pomocą testów genotypowych przed rozpoczęciem leczenia. Niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD mogą powodować całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.^{A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.”>28}

Cztery główne warianty genu DPYD związane z niedoborem DPD to:

• DPYD c.1905+1G>A (określany także jako DPYD*2A)
• DPYD c.1679T>G (DPYD*13)
• DPYD c.2846A>T
• DPYD c.1236G>A/HapB3

^{A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3.”>29}

Częstość występowania heterozygotycznych wariantów DPYD u rasy białej:

• c.1905+1G>A: około 1%
• c.2846A>T: około 1,1%
• c.1236G>A/HapB3: 2,6-6,3%
• c.1679T>G: 0,07-0,1%

^{A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G.”>30}

Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w populacjach innych niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) praktycznie nie występują w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.^{A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.”>31}

Badanie fenotypu DPD

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD – uracylu w osoczu krwi.³²

Interpretacja stężenia uracylu we krwi:

• Stężenia ≥16 ng/ml oraz <150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirymidyn
• Stężenia ≥150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD związany z ryzykiem zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności

<sup data-drug="Capecitabinum Glenmark" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz 33

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Powikłania okulistyczne

Pacjenci, szczególnie z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie monitorowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. W przypadkach klinicznie uzasadnionych należy wdrożyć odpowiednie leczenie okulistyczne.³⁴

Ciężkie reakcje skórne

Kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie kapecytabiną należy zakończyć u pacjentów, u których w czasie terapii wystąpiły ciężkie reakcje skórne.³⁵

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Capecitabinum Glenmark zawiera laktozę bezwodną i sód:

• Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
• Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”

³⁶

Postępowanie z tabletkami

Tabletek produktu Capecitabinum Glenmark nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki mogą wystąpić działania niepożądane.³⁷

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej jest jednym z działań niepożądanych ograniczających wielkość dawki kapecytabiny. Podobnie jak inne działania niepożądane, jest ono zwykle odwracalne i nie wymaga stałego odstawienia leku, chociaż może być konieczne wstrzymanie podawania kolejnych dawek lub zmniejszenie dawki.³⁸