Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kapecytabina, jako lek z grupy fluoropirymidyn, może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co ma istotne znaczenie kliniczne w praktyce medycznej. Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie z udziałem pacjentów dorosłych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji lekowych z kapecytabiną.¹

Interakcje o istotnym znaczeniu klinicznym

Brywudyna – odnotowano wyjątkowo istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (w tym kapecytabiną). Mechanizm tej interakcji opiera się na hamowaniu przez brywudynę aktywności dehydrogenazy pirymidynowej. Konsekwencją może być znacznie zwiększona toksyczność fluoropirymidyn, która w skrajnych przypadkach może prowadzić do zgonu. Z tego powodu jednoczesne stosowanie brywudyny z kapecytabiną jest bezwzględnie przeciwwskazane. Należy bezwzględnie zachować przerwę co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Z kolei leczenie brywudyną można rozpocząć dopiero po upływie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny.²

Leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny (np. warfaryna, fenoprokumon) – u pacjentów leczonych jednocześnie kapecytabiną i pochodnymi kumaryny obserwowano zaburzenia krzepnięcia i/lub krwawienia. Objawy te mogą występować w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, a także w okresie miesiąca po zakończeniu jej podawania. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% oraz wartość INR o 91%. Kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9 cytochromu P450, natomiast nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów otrzymujących jednocześnie kapecytabinę i doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny niezbędne jest systematyczne monitorowanie parametrów krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) z odpowiednim dostosowaniem dawki leku przeciwzakrzepowego.³

Fenytoina – w pojedynczych przypadkach odnotowano podwyższone stężenie fenytoiny w osoczu u pacjentów otrzymujących jednocześnie kapecytabinę i fenytoinę, co prowadziło do wystąpienia objawów zatrucia fenytoiną. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków konieczne jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi. Kapecytabina może wchodzić w interakcje również z innymi substratami izoenzymu 2C9 cytochromu P-450, chociaż oprócz badań z warfaryną nie przeprowadzono dodatkowych badań z innymi substratami tego izoenzymu.⁴

Interakcje wpływające na skuteczność i tolerancję leczenia

Kwas folinowy/foliowy – wyniki badań nie wykazały istotnego wpływu kwasu folinowego na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas foliowy wpływa na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jej toksyczność. Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii z zastosowaniem przerw w leczeniu wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast podczas jednoczesnego podawania z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) nie powinna przekraczać 2000 mg/m² pc. na dobę. Nasilenie toksyczności może mieć szczególne znaczenie przy zmianie schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Należy zachować ostrożność także w przypadku suplementacji kwasem foliowym przy niedoborze folianów, ze względu na podobieństwo kwasu foliowego i folinowego.⁵

Allopurynol – w badaniach klinicznych obserwowano interakcję między allopurynolem a 5-fluorouracylem (5-FU) prowadzącą do potencjalnego zmniejszenia skuteczności 5-FU. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną.⁶

Leki zobojętniające – badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielkie zwiększenie stężenia kapecytabiny i jednego z jej metabolitów (5′-DFCR) w osoczu, jednak nie odnotowano wpływu na trzy główne metabolity (5′-DFUR, 5-FU i FBAL).⁷

Interakcje w terapii skojarzonej

Interferon alfa – maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawanej równocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln j.m./m² pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m² pc. na dobę, co stanowi redukcję w porównaniu do 3000 mg/m² pc. na dobę stosowanych w monoterapii kapecytabiną.⁸

Radioterapia – maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii, podawanej z zastosowaniem przerw w leczeniu, wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę. Natomiast podczas jednoczesnego stosowania z radioterapią raka odbytnicy, MTD kapecytabiny wynosi 2000 mg/m² pc. na dobę, gdy jest ona stosowana w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w czasie sześciotygodniowego cyklu radioterapii.⁹

Oksaliplatyna i bewacyzumab – w badaniach klinicznych nie wykazano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, ani w stężeniu wolnej lub całkowitej platyny podczas podawania kapecytabiny jednocześnie z oksaliplatyną lub z kombinacją oksaliplatyny i bewacyzumabu. Również nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów podczas stosowania w obecności oksaliplatyny.¹⁰

Interakcje z pokarmem

We wszystkich badaniach klinicznych zalecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny zebrano stosując ten sposób podawania, zaleca się przyjmowanie leku bezpośrednio po posiłku. Należy jednak pamiętać, że przyjmowanie kapecytabiny podczas posiłku zmniejsza jej wchłanianie.¹¹

Interakcje kapecytabiny z alkoholem

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających interakcje między kapecytabiną a alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym ich stosowaniu. Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane kapecytabiny, szczególnie te związane z układem pokarmowym, takie jak nudności, wymioty czy biegunka. Dodatkowo, spożywanie alkoholu może negatywnie wpływać na funkcję wątroby, co może mieć znaczenie w metabolizmie kapecytabiny i zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Z uwagi na zwiększone ryzyko odwodnienia związane z toksycznością żołądkowo-jelitową kapecytabiny, spożywanie alkoholu może potencjalnie nasilać ten efekt. U pacjentów leczonych kapecytabiną zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję, szczególnie podczas aktywnej fazy leczenia.

Tabela interakcji kapecytabiny z innymi produktami leczniczymi