Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina, substancja czynna leku Capecitabinum Glenmark, należy do grupy farmakoterapeutycznej cytostatyków, podgrupy antymetabolitów, oznaczonej kodem ATC: L01BC06. Jest to lek stosowany w terapii onkologicznej o specyficznym mechanizmie działania i udowodnionej skuteczności klinicznej w różnych typach nowotworów, szczególnie jelita grubego i okrężnicy.¹

Mechanizm działania

Kapecytabina to prekursor leku, który sam w sobie nie wykazuje działania cytotoksycznego. Jest karbaminianem fluoropirymidyny, działającym jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Aktywacja kapecytabiny do formy czynnej zachodzi w kilkuetapowym procesie enzymatycznym.²

Kluczowym enzymem w ostatecznej konwersji kapecytabiny do aktywnego metabolitu 5-FU jest fosforylaza tymidynowa (ThyPase). Enzym ten występuje w wyższych stężeniach w tkankach nowotworowych niż w zdrowych tkankach, co zapewnia względną selektywność działania leku wobec komórek guza.³

W badaniach na modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych wykazano, że kapecytabina działa synergistycznie z docetakselem. Efekt ten prawdopodobnie wynika ze zwiększenia aktywności fosforylazy tymidynowej indukowanej przez docetaksel, co intensyfikuje konwersję kapecytabiny do aktywnej formy.⁴

Aktywny metabolit kapecytabiny – 5-FU – działa na poziomie komórkowym poprzez blokowanie szlaku anabolicznego, w którym zachodzi metylacja kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego. Zaburzenie tego procesu wpływa bezpośrednio na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA).⁵

Dodatkowo, wbudowanie 5-FU do struktur komórkowych powoduje hamowanie syntezy RNA i białek, co zaburza podstawowe procesy życiowe komórki. Ze względu na fundamentalne znaczenie DNA i RNA dla podziału komórkowego, niedobór tymidyny wywołany przez 5-FU prowadzi do zahamowania wzrostu i ostatecznie do śmierci komórki.⁶

Działanie cytotoksyczne 5-FU jest najbardziej wyraźne w komórkach szybko dzielących się, które intensywnie metabolizują ten związek, co wyjaśnia jego selektywne działanie przeciwnowotworowe.⁷

Skuteczność kliniczna

Rak okrężnicy – terapia uzupełniająca w monoterapii

Skuteczność kapecytabiny w monoterapii jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg klasyfikacji Dukesa) została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III (badanie XACT, M66001).⁸

W badaniu tym wzięło udział 1987 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup:

• Grupa leczona kapecytabiną: dawka 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy (cykle trzytygodniowe przez 24 tygodnie)
• Grupa kontrolna leczona 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo): 20 mg/m² pc. leukoworyny podawanej dożylnie, a następnie bolus 5-FU w dawce 425 mg/m² pc. w dniach od 1. do 5., co 28 dni przez 24 tygodnie

⁹

Wyniki badania wykazały, że kapecytabina była co najmniej równoważna w stosunku do schematu dożylnego 5-FU/LV w odniesieniu do czasu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem [ryzyko względne (HR): 0,92; 95% CI 0,80-1,06].¹⁰

Analiza w całej populacji poddanej randomizacji wykazała trend na korzyść kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem dwóch kluczowych parametrów:

• Czas przeżycia wolny od choroby: HR = 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068)
• Całkowity czas przeżycia: HR = 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060)

¹¹

Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Coxa wykazano przewagę kapecytabiny nad schematem 5-FU/LV podanym w bolusie. W analizie uwzględniono następujące czynniki: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych oraz kraj, w którym prowadzono badanie.¹²

Rak okrężnicy – terapia uzupełniająca skojarzona

Skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (schemat XELOX) w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy potwierdzono w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III (badanie NO16968).¹³

W badaniu tym 1886 pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg klasyfikacji Dukesa) przydzielono losowo do dwóch grup:

• 944 pacjentów do grupy otrzymującej schemat XELOX: kapecytabina w dawce 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy, w skojarzeniu z oksaliplatyną 130 mg/m² pc. podawaną pierwszego dnia w 2-godzinnym wlewie dożylnym (cykle trzytygodniowe przez 24 tygodnie)
• 942 pacjentów do grupy otrzymującej 5-FU w bolusie i leukoworynę

¹⁴

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – czasu przeżycia bez choroby (DFS, ang. disease-free survival) w populacji ITT (ang. intent-to-treat) wykazała, że schemat XELOX był istotnie statystycznie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trzyletni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV.¹⁵

Analiza drugorzędowego punktu końcowego – czasu przeżycia bez nawrotu (RFS, ang. relapse-free survival) wykazała podobne wyniki: HR=0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) dla schematu XELOX w porównaniu do grupy otrzymującej 5-FU/LV.¹⁶

W grupie leczonej schematem XELOX zaobserwowano także trend w kierunku poprawy całkowitego czasu przeżycia (OS, ang. overall survival): HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), co odpowiada 13% zmniejszeniu ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla grupy otrzymującej 5-FU/LV.¹⁷

Mediana czasu obserwacji wyniosła 59 miesięcy dla całkowitego czasu przeżycia (OS) i 57 miesięcy dla czasu przeżycia bez choroby (DFS). Warto odnotować, że odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu działań niepożądanych był wyższy w grupie leczonej schematem XELOX (21%) w porównaniu do grupy otrzymującej 5-FU/LV (9%) w monoterapii.¹⁸

Rak jelita grubego z przerzutami – monoterapia

Skuteczność kapecytabiny w monoterapii pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami potwierdzono w dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III (SO14695; SO14796).¹⁹

W badaniach tych 1207 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup:

• 603 pacjentów do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie jeden tydzień przerwy; cykle trzytygodniowe)
• 604 pacjentów do grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m² pc. leukoworyny podanej dożylnie, a następnie bolus 5-FU 425 mg/m² pc. podany dożylnie w dniach od 1. do 5., co 28 dni)

²⁰

Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ocenionych przez badacza) we wszystkich grupach pacjentów po randomizacji wyniósł 25,7% dla kapecytabiny w porównaniu do 16,7% dla schematu Mayo (p < 0,0002), co świadczy o istotnie wyższej skuteczności kapecytabiny.<sup data-drug="Capecitabinum Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogólny odsetek obiektywnie ocenionych (ocenionych przez badacza) odpowiedzi na leczenie stwierdzonych we wszystkich grupach pacjentów po randomizacji wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); p=21

Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 140 dni dla kapecytabiny w porównaniu do 144 dni dla schematu Mayo. Mediana przeżycia wyniosła 392 dni dla kapecytabiny w porównaniu do 391 dni dla schematu Mayo. Wyniki te wskazują na porównywalną skuteczność obu schematów w odniesieniu do czasu przeżycia.²²

Należy zaznaczyć, że obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny stosowanej w monoterapii ze schematami leczenia skojarzonego pierwszego rzutu raka jelita grubego.²³

Rak jelita grubego z przerzutami – terapia skojarzona pierwszego rzutu

Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają skuteczność kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami.²⁴

Badanie to miało złożoną strukturę i składało się z dwóch części:

• Wstępne badanie z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów przydzielono losowo do dwóch schematów: XELOX lub FOLFOX-4
• Następujące po nim badanie według schematu 2×2, w którym 1401 pacjentów przydzielono losowo do czterech grup: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab oraz FOLFOX-4 + bewacyzumab

²⁵