Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Capecitabinum Glenmark

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kapecytabiny dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Badania obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjał rakotwórczy, wpływ na rozrodczość oraz potencjał mutagenny i klastogenny.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych kapecytabina podawana doustnie małpom Cynomolgus i myszom wywoływała charakterystyczne dla fluoropirymidyn objawy toksyczne dotyczące następujących układów:

• Układ pokarmowy – obserwowano objawy toksyczności typowe dla tej grupy leków
• Układ limfatyczny – zmiany obejmowały toksyczne działanie na tkanki limfoidalne
• Układ krwiotwórczy – notowano zaburzenia w procesie hematopoezy

Istotną cechą obserwowanych objawów toksycznych było to, że miały one charakter odwracalny, co oznacza, że po zaprzestaniu podawania leku następowało przywrócenie prawidłowych funkcji organizmu.²

Ponadto stwierdzono występowanie objawów toksyczności skórnej charakteryzujących się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Co istotne, podczas badań nie zaobserwowano objawów toksyczności ze strony wątroby ani ośrodkowego układu nerwowego (OUN).³

Toksyczność sercowo-naczyniowa

Badania przeprowadzone na małpach Cynomolgus wykazały różnice w działaniu kardiotoksycznym w zależności od drogi podania leku:

• Po podaniu dożylnym kapecytabiny w dawce 100 mg/kg masy ciała obserwowano objawy toksycznego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, które manifestowały się wydłużeniem odstępów PR i QT w zapisie EKG
• Natomiast po wielokrotnym podawaniu doustnym w dawce 1379 mg/m² powierzchni ciała na dobę nie stwierdzono takich objawów toksyczności

Obserwacja ta ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ kapecytabina jest stosowana doustnie, co może wiązać się z mniejszym ryzykiem kardiotoksyczności.⁴

Potencjał rakotwórczy

W dwuletnich badaniach przeprowadzonych na myszach nie wykazano działania rakotwórczego kapecytabiny, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁵

Wpływ na płodność i rozrodczość

Standardowe badania wpływu kapecytabiny na płodność wykazały następujące efekty:

• U samic myszy obserwowano zaburzenia płodności podczas przyjmowania kapecytabiny
• Zaburzenia te ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku
• U samców myszy w badaniach trwających 13 tygodni stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe narządów płciowych
• Również u samców zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu podawania leku

Te obserwacje wskazują na odwracalny wpływ kapecytabiny na układ rozrodczy, co ma znaczenie dla pacjentów w wieku reprodukcyjnym rozważających planowanie potomstwa.⁶

Embriotoksyczność i teratogenność

Badania embriotoksyczności i teratogenności przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych:

• U myszy stwierdzono zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów
• Obserwowano również działanie teratogenne zależne od zastosowanej dawki kapecytabiny
• U małp po podaniu dużych dawek kapecytabiny występowały poronienia i obumieranie płodów
• W przeciwieństwie do myszy, u małp nie obserwowano działania teratogennego kapecytabiny

Wyniki te wskazują na potencjalne ryzyko stosowania kapecytabiny w okresie ciąży i uzasadniają przeciwwskazanie do jej stosowania u kobiet ciężarnych.⁷

Potencjał mutagenny i klastogenny

Ocena potencjału genotoksycznego kapecytabiny obejmowała szereg różnych modeli badawczych:

• Badania in vitro na bakteriach (test Amesa) nie wykazały mutagennego działania kapecytabiny
• Testy na komórkach ssaków in vitro (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT) również dały wynik negatywny
• Jednakże, podobnie do innych analogów nukleozydowych (takich jak 5-FU), kapecytabina wykazała działanie klastogenne w badaniach in vitro na ludzkich limfocytach
• Obserwowano również dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy (in vivo)

Te wyniki wskazują, że kapecytabina może powodować uszkodzenia chromosomów, co jest cechą charakterystyczną dla leków z grupy analogów nukleozydowych.⁸