Właściwości farmakokinetyczne
Kapecytabina

Właściwości farmakokinetyczne kapecytabiny

Kapecytabina jest doustnym prolekiem fluoropirymidynowym, który ulega przekształceniu do aktywnej formy w organizmie. Jej właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane w różnych dawkach i populacjach pacjentów, co pozwala na optymalną terapię przeciwnowotworową.^{1 2 3}

Parametry farmakokinetyczne i ich zmienność

Badania wykazały, że stężenia kapecytabiny i jej metabolitów – 5′-deoksy-5-fluorocytydyny (5′-DFCR) oraz 5′-deoksy-5-fluorourydyny (5′-DFUR) – w 1. i 14. dniu terapii są porównywalne. Natomiast wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla 5-fluorouracylu (5-FU) były o 30-35% większe w 14. dniu terapii.^{4 5}

Interesującym aspektem farmakokinetyki kapecytabiny jest nieliniowa zależność między dawką a stężeniem czynnego metabolitu. Zmniejszenie dawki kapecytabiny powoduje nieproporcjonalnie większe zmniejszenie ekspozycji na 5-FU, co ma znaczenie przy modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.^{6 7}

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, kapecytabina wchłania się szybko i w znacznym stopniu z przewodu pokarmowego. Następnie ulega przekształceniu do metabolitów 5′-DFCR i 5′-DFUR. Warto zauważyć, że jednoczesne przyjmowanie pokarmu wpływa na szybkość wchłaniania kapecytabiny, zmniejszając ją, ale nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą (AUC) dla metabolitów 5′-DFUR i 5-FU.^{8 9}

Szczegółowe parametry farmakokinetyczne wyznaczone w 14. dniu podawania dawki 1250 mg/m² pc. po posiłku są następujące:^{10 11}

Dystrybucja

Badania in vitro z użyciem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina oraz jej metabolity wiążą się z białkami osocza, głównie z albuminą, w różnym stopniu. Kapecytabina wiąże się w 54%, 5′-DFCR w 10%, 5′-DFUR w 62%, a 5-FU w 10%.^{12 13 14}

Metabolizm

Kapecytabina podlega wieloetapowej przemianie metabolicznej, której ostatecznym efektem jest powstanie aktywnego metabolitu 5-fluorouracylu (5-FU). Proces ten obejmuje kilka kluczowych etapów:^{15 16}

• Początkowy metabolizm zachodzi w wątrobie, gdzie kapecytabina jest przekształcana przez esterazę karboksylową do 5′-deoksy-5-fluorocytydyny (5′-DFCR)¹⁷
• Następnie 5′-DFCR ulega przemianie do 5′-deoksy-5-fluorourydyny (5′-DFUR) pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych¹⁸
• Ostatni etap aktywacji – przekształcenie 5′-DFUR do 5-FU – jest katalizowany przez fosforylazę tymidynową (ThyPase)¹⁹

²⁰

Sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU powoduje, że stężenia aktywnego metabolitu są wyższe w tkankach guza niż w tkankach zdrowych. Mechanizm ten stanowi podstawę selektywnego działania leku na komórki nowotworowe.^{21 22}

W przypadku guzów jelita grubego, powstawanie 5-FU zachodzi głównie w komórkach zrębu guza. Badania wykazały, że stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w otaczających tkankach zdrowych po doustnym podaniu kapecytabiny wynosi 3,2 (zakres 0,9-8,0).^{23 24}

Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (zakres 3,9-59,9), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (zakres 3,0-25,8).^{25 26}

Aktywność fosforylazy tymidynowej jest około czterokrotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego w porównaniu do otaczających tkanek zdrowych. Badania immunohistochemiczne wskazują na komórki zrębu guza jako główną lokalizację tego enzymu.^{27 28}

Po powstaniu 5-FU podlega on dalszym przemianom metabolicznym:^{29 30}

• Katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD) do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2)
• Dalej dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, w wyniku czego powstaje kwas 5-fluoroureidopriopionowy (FUPA)
• Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem

³¹

Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór tego enzymu może prowadzić do znacznego zwiększenia toksyczności kapecytabiny, co ma istotne implikacje kliniczne.^{32 33}

Wydalanie

Okresy półtrwania w fazie eliminacji (t½ w godzinach) dla kapecytabiny i jej metabolitów wynoszą odpowiednio:^{34 35}

• Kapecytabina: 0,85
• 5′-DFCR: 1,11
• 5′-DFUR: 0,66
• 5-FU: 0,76
• FBAL: 3,23

³⁶

Kapecytabina i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W moczu wykrywa się 95,5% podanej dawki, podczas gdy wydalanie z kałem jest minimalne (2,6%). Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który stanowi 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki kapecytabiny wydalane jest w moczu w formie niezmienionej.^{37 38 39}

Interakcje farmakokinetyczne

Badania fazy I, oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i odwrotnie, nie wykazały istotnych interakcji. Nie zaobserwowano wpływu kapecytabiny na parametry farmakokinetyczne docetakselu lub paklitakselu (Cmax i AUC), ani wpływu tych leków na farmakokinetykę 5′-DFUR.^{40 41 42}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne u 505 pacjentów z rakiem jelita grubego leczonych kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Analizy nie wykazały istotnego statystycznie wpływu takich parametrów klinicznych jak płeć, obecność lub brak przerzutów w wątrobie w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny według skali Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny, albuminy oraz aktywność AspAT i AlAT na farmakokinetykę 5′-DFUR, 5-FU i FBAL.^{43 44}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z chorobą nowotworową i łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny oraz ekspozycja na 5-FU mogą być zwiększone w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{45 46 47}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową i zaburzeniami czynności nerek (od łagodnych do ciężkich) nie wykazały wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Zauważono natomiast wpływ klirensu kreatyniny na ogólnoustrojową ekspozycję na:^{48 49}

• 5′-DFUR – 35% zwiększenie AUC, gdy klirens kreatyniny jest obniżony o 50% wartości należnej
• FBAL – 114% zwiększenie AUC, gdy klirens kreatyniny jest obniżony o 50% wartości należnej

⁵⁰

Należy jednak zaznaczyć, że FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego, co zmniejsza kliniczne znaczenie tego zjawiska.^{51 52 53}

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (27-86 lat), w tym 234 (46%) pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, nie wykazały wpływu wieku na farmakokinetykę 5′-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano jednak zwiększenie AUC dla FBAL wraz z wiekiem – wzrost wieku pacjenta o 20% powodował zwiększenie AUC dla FBAL o 15%. Zjawisko to jest prawdopodobnie spowodowane zmianami czynności nerek związanymi z wiekiem.^{54 55 56}

Czynniki etniczne

Istnieją różnice w farmakokinetyce kapecytabiny w zależności od przynależności etnicznej pacjentów. Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, u pacjentów pochodzenia japońskiego (n=18) w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej (n=22) zaobserwowano:^{57 58}

• Około 36% mniejsze Cmax i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny
• Około 25% mniejsze Cmax i 34% mniejsze AUC dla FBAL

⁵⁹

Znaczenie kliniczne tych różnic nie zostało ustalone. Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na inne metabolity (5′-DFCR, 5′-DFUR i 5-FU).^{60 61 62}